罕见病自身免疫性脑炎究竟是一种什么病

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自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，但一般特指抗神经抗体相关的脑炎，例如抗 NMDA 受体脑炎等，一些患者可以合并相关肿瘤，成为副肿瘤性AE。自身免疫性脑炎是一种十分罕见的疾病，日本儿童慢性特定疾病信息中心在2018年将该疾病列入儿童疾病清单，国内也在2019年将其列入《罕见病诊疗指南》。

什么是自身免疫性脑炎

自身免疫性脑炎是机体免疫系统对神经元抗原成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病，通常被认为是非感染因素引起的可逆转性脑炎。一般为急性或亚急性起病（通常为3个月以内）的记忆减退、精神症状、嗜睡、人格变化、癫痫发作、意识障碍等，有时还会出现昏迷。炎症可能会持续很长时间，并且可能会出现慢性癫痫、认知功能障碍和心理症状。如患者出现以上症状，且不伴有发热等感染症状时，则应怀疑罹患自身免疫性脑炎。部分情况下，自身免疫性脑炎会伴有自主神经症状（循环系统症状、呼吸系统症状、腹部症状、感觉症状等）、肌张力障碍、脑部症状和肌强直。
虽然有急性期治疗奏效，预后效果好的患者，但急性期恢复后也会留下认知功能障碍、运动功能障碍的后遗症。另外，如果自身免疫性脑炎患者出现癫痫症状，有时也可能会出现抗药性或长期病程。

自身免疫性脑炎病因

自身免疫性脑炎除了由急性脑炎/脑病引起的脑组织损害外，还与多个脑组织抗原的自身免疫性疾病有关。到目前为止，抗NMDAR抗体，抗LGI1抗体和抗VGKC复合抗体等神经细胞表面结构的自身抗体和抗GAD抗体都被认为与该疾病有关。另外，研究人员已经指出了自身免疫性脑炎的发病与其他未知的抗神经元抗体的参与和副肿瘤有关。
自身免疫性脑炎的类型和临床症状

自身免疫性脑炎患者由于所涉及的抗体类型不同，症状也有所不同，但许多患者急性期都会出现意识障碍、认知功能障碍、癫痫等，并可能出现昏迷。临床可根据不同的抗神经元抗体和相应的临床症状分为3种主要类型：

• 抗 NMDAR 脑炎，抗 NMDAR 脑炎是自身免疫性脑炎的主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎。
  
• 边缘性脑炎，以精神行为异常、颞叶癫痫和近记忆力障碍为主要症状，常见的边缘性脑炎有抗 LGI1 抗体、抗 GABABR 抗体与抗 AMPAR 抗体相关的脑炎。
  
• 其他类型自身免疫性脑炎，包括莫旺综合征、抗 DPPX 抗体相关脑炎、抗 IgLON5 抗体相关脑病、自身免疫性小脑性共济失调等。
  

自身免疫性脑炎检查方法

自身免疫性脑炎的诊断需要综合患者的临床表型、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果。脊髓液检测显示白细胞增多；IgG指数增加；寡克隆区带阳性。头部MRI显示双侧颞叶或多发性T2WI高信号病变，但是即使MRI未见明显异常，也不能排除该疾病。FDG-PET在急性期可能显示局部高代谢改变。脑电图检查显示全面性慢波化，两侧颞部癫痫性放电特异性较高。在严重和长期的急性症状中约有三分之一的抗NMDAR脑炎患者表现出极度σ刷（extreme delta brush）或爆发或慢复合波（burst and slow complex）。另外，在一些情况下，副肿瘤性AE需要影像学检查和肿瘤筛查确诊。
值得一提的是抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据，如抗NMDA受体抗体和抗VGKC复合抗体等。检测抗体的方法主要是用间接免疫荧光法（IIF），根据抗原底物的不同可分为细胞底物的实验（CBA）和组织底物的实验（TBA）两种，CBA的检测具有较高的特异性和敏感度，因此其作为自身免疫性脑炎确诊的主要方法。



▲图源：neurology-jp

自身免疫性脑炎诊断要点

自身免疫性脑炎诊断重要的是证明自身免疫机制的参与，但是抗神经抗体的测定设施有限，且还可能存在引起自身免疫性脑炎的未知神经抗体，因此抗神经抗体的检查对于自身免疫性脑炎的诊断并不是必要的。另外，诊断自身免疫性脑炎时需要排除急性坏死性脑炎等病毒性脑炎、多发性硬化症等自身免疫疾病等疾病。
自身免疫性脑炎治疗方法

自身免疫性脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗等，合并肿瘤者肿瘤切除等抗肿瘤治疗。其中免疫治疗对于自身免疫性脑炎的效果较好，日本儿童慢性特定疾病信息中心建议将免疫治疗作为急性期的一线治疗。
免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗，一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换；二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者；长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的自身免疫性脑炎患者和肿瘤阴性的抗 NMDAR 脑炎患者。



▲抗 NMDAR 脑炎的免疫治疗流程（图源：《罕见病诊疗指南（2019 年版）》）


关于治疗的耐药性，目前已经提出利妥昔单抗和异环磷酰胺治疗，但是还未广泛应用。当自身免疫性脑炎患者出现癫痫症状时，可使用抗癫痫药、手术等癫痫治疗方法减轻患者的症状。

自身免疫性脑炎并发症

部分自身免疫性脑炎容易合并肿瘤，出现副肿瘤性AE，易并发的肿瘤包括卵巢畸胎瘤、小细胞肺、纵隔肿瘤等，另外还常常伴有自身免疫性疾病。

自身免疫性脑炎预后

以细胞表面抗原为靶点的抗体（VGKC复合抗体，LGI1抗体，NMDA受体抗体等）的脑炎对免疫疗法敏感，取得的效果较好。但是部分类型的自身免疫性脑炎合并肿瘤患者对免疫疗法不敏感，甚至有些无法通过免疫疗法治疗，预后较差，如抗 GABABR 抗体相关的脑炎合并小细胞肺癌。同时，多数情况下，患者出现癫痫症状后，癫痫治疗的效果不佳。总的来说，目前自身免疫性脑炎的总体预后效果不佳，仅有部分类型的患者功能恢复良好。
虽然抗NMDA受体脑炎治疗的效果较好，但是通常会复发，需要长期随访。另外，自身免疫性脑炎容易并发其他自身免疫性疾病，需要在患者成年后注意。此外，临床中已经发现自身免疫性脑炎临床症状控制后才发现患者合并肿瘤的情况，因此自身免疫性脑炎患者需要遵从医嘱，定期随访。

自身免疫性脑炎较为罕见，且目前并未确定标准治疗方案，但是自身免疫性脑炎也并非绝症，部分类型的患者只要积极治疗就可以取得较好的预后效果。近些年来，自身免疫性脑炎成为了脑病的研究热点之一，研究人员也正在着重开展针对该疾病的研究，旨在为自身免疫性脑炎患者提供更有效的治疗措施。如想了解更多有关自身免疫性脑炎方面的的信息，可以评论或私信询问。
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参考文献：
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[4] 罕见病诊疗指南（2019 年版）

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