想外包给靠谱的公司，国内哪几家公司有基因编辑（CRISPR/Cas9）技术或优秀团队？

笑看风云

CRISPR/Cas9技术国内有哪些优秀团队？

这一新技术国内水平处于那个阶段？如何赶上？

原文地址：https://www.zhihu.com/question/42688139

卡卡

VERTEX 与 CRISPR Therapeutics

11月16日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics共同宣布，体外基因编辑疗法（Exa-cel，CASGEVY™）获英国MHRA批准上市，用于治疗治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β-地中海贫血（TDT），这是全世界首款获批上市的CRISPR/CAS9基因编辑疗法药物。
Casgevy™在英国获批的适应症有两种，一种是治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞性危象的镰刀状细胞病（SCD）患者；另一种是治疗12岁及以上的输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。两类患者适合进行造血干细胞移植且没有人类白细胞抗原匹配的相关造血干细胞供体。
在美国，Casgevy™的BLA申请已获得受理，FDA已批准该药物治疗SCD的优先审查和TDT的标准审查，针对SCD的《处方药使用费法案》（PDUFA）日期为2023年12月8日，针对TDT的PDUFA日期为2024年3月30日。其实早在英国还是欧盟成员国时，蓝鸟公司的Zynteglo就曾在欧盟获得了治疗β地中海贫血的授权，但由于定价纠纷，Zynteglo已经撤出欧盟市场，也未在英国上市。Zynteglo是一种采用了慢病毒载体的基因疗法。Zynteglo在美国的定价为280万美元。目前CASGEVY的定价尚未公布，此前分析师预测该产品定价将大于200万美元。根据Vertex和CRISPR的估计，英国大约有2000名患者可以接受该产品治疗。
CRISPR/Cas9基因编辑技术细节
之前的基因编辑治疗相关的大都以病毒系统为主，此次授权获批也为基因编辑治疗开拓出了RNP技术体系的新路线。



RNP基因编辑技术体系

Exagamglogene autotemcel (Exacel) 是一种一次性单剂量细胞基因治疗药物，由经过CRISPR/Cas9介导的基因编辑的自体CD34+人类造血干细胞和祖细胞 (hHSPC) 组成，发挥基因编辑作用的CRISPR-Cas9蛋白与sgRNA在体外经电穿孔的方式被递送到患者的离体细胞内，CRISPR复合体会结合在位于BCL11A基因内含子上的红细胞特异性增强子中--转录因子GATA1的结合区域，在引入DSB后，利用NHEJ产生突变，破坏该增强子，降低BCL11A在红细胞中的转录水平，从而特异性提高HbF在红细胞中的表达，HbF水平的升高能够缓解或消除SCD患者的疼痛及血管闭塞性危象 (VOC)，并且能缓解TDT患者的输血需求，使TDT患者摆脱长期输血的困扰。


针对CD34+HSPC基因组的编辑过程仅在离体状态中短暂进行，因此当Exacel细胞回输给患者时，细胞中不存在残留的基因编辑活性。此外，CRISPR系统编辑的位点也有着细致的考量：（1）BCL11A红细胞特异性增强子区域天然就有发生突变的现象，突变携带者HbF表达水平提高、SCD症状减轻，且没有其他的临床表现，是一个安全的编辑位点；（2）编辑的位点位于非编码的内含子上，且距离codingsequence有25kb以上的距离，因此对BCL11A蛋白本身的功能不会造成影响；（3）编辑的区域为红细胞特异性增强子，因此仅仅会影响BCL11A在红细胞中的表达，对其他的造血细胞例如B细胞HSC等则没有影响；（4）sgRNA的靶序列在基因组中是唯一的，从而实现在设计角度的高特异性。


在Vertex和Crispr Therapeutics公布的一项针对SCD治疗临床试验中，45名SCD患者接受了Exacel的治疗，其中的29名患者达到了至少18个月的随访，这29人中的28人在治疗后至少一年内没有疾病相关的严重疼痛症状出现。在一项针对TDT的临床研究中，迄今为止已有54名患者接受了Exacel的治疗。在随访时间足够长的42例患者中，有39例患者在治疗后至少一年内不需要输血。其余3人的输血需求减少了70%以上。
患者红细胞输注需求减少70%以上
Casgevy™是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法。通过在体外对患者的造血干细胞进行改造修饰，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是可以携带氧气的血红蛋白，在胎儿发育期间就存在，在出生后转变为成人形式的血红蛋白。通过Casgevy™治疗，可以提高HbF水平，并缓解TDT患者的输血需求，同时减少或消除SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象（VOC）。此前，Vertex公布了CASGEVY™在针对SCD和TDT的两项全球临床试验——CLIMB-111和CLIMB-121的数据。
在SCD的临床试验中，目前有45名患者接受了Casgevy™的治疗。在可评估疗效的30名受试者中，有29名（96.7%）患者接受治疗的时间已经达到进行主要有效性中期评估的标准，其中，28名（97%）患者至少在接受治疗后12个月内未出现严重疼痛的状况。所有30名（100%）可评估受试者均达到了HF12（接受Casgevy™输注后12个月内）。
在TDT的临床试验中，目前有54名患者接受了Casgevy™的治疗，有42名患者参与试验的时间足够长，有资格进行主要疗效中期分析。其中，39名（93%）患者在治疗后至少12个月内不需要输注红细胞。而剩余三人的红细胞输注需求减少了70%以上。此外，治疗的副作用与自体干细胞移植相关的副作用相似，包括恶心、疲劳、发烧等。
截至目前，在这些正在开展的临床试验研究中并未发现重大安全问题，所有接受CASGEVY™治疗的SCD和TDT患者的安全性与使用白消安药物和造血干细胞移植的清髓治疗基本一致。此外，Vertex和CRISPR 还在进行开放标签的III期试验CLIMB-141和CLIMB-151，旨在分别评估2-11岁TDT或SCD患者接受CASGEVY™治疗的疗效和安全性。
为500多万患者提供新的治疗选择
SCD是世界上最常见的遗传性疾病之一。据世界卫生组织估计，目前全球约有500多万SCD患者。而每年至少有50万新生儿患有这种疾病的最严重形式（（SS）纯合体），并且大多数是在低收入和中等收入国家，大约80%的SCD病例发生在撒哈拉以南非洲地区。如果缺少医疗护理和社区支持，50%—80%的患儿会在5岁前夭折，死因是感冒、支气管炎等常见感染或贫血引发的身体组织缺氧。
目前，SCD和TDT的常用治疗方式是服用羟基脲、输血（输入红细胞）或输入铁螯合剂，但易出现中毒现象，且不能从根本上治疗疾病。而唯一根治的方法是造血干细胞移植，但匹配捐献者稀缺，且移植后的排斥风险和并发症等随时可能发生。
2023年6月，《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）发表了全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study 2017, GBD），量化了全球SCD的发病率、患病率、具体病因和总死亡负担。
研究数据显示，SCD导致的死亡人数比单独的死亡率数据来源显示的死亡人数高出11倍，并且SCD是5岁以下儿童、5 - 14岁青年和15-49岁成年人死亡的主要原因。在流行病学建模中，将其他来源的患病率和出生率数据与死亡率数据相结合后发现，2021年SCD的“总死亡率负担”为37.3万例死亡，而仅SCD死亡或“特定病因死亡”为3.46万例。
Casgevy™的获批将为这些患者提供一个新的治疗选择。
MHRA医疗保健质量和临时准入执行董事Julian Beach表示，目前英国约有1.5万名SCD患者，而按照英国监管的批准条件，大约有2000名英国患者符合Casgevy™的用药条件。在此之前，骨髓移植是SCD和TDT患者唯一的永久性治疗选择，Casgevy™的获批上市将让这些患者获得生成健康血红蛋白的能力，从而缓解疾病症状。
CRISPR/Cas9基因编辑疗法原料供应方案
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CRISPR/Cas9技术延申阅读
CASGEVY™基于创新基因编辑工具CRISPR/Cas9系统研发，该工具的发明者法国科学家艾曼纽尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美国科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer A.Doudna）。2020年这两位科学家因为CRISPR/Cas9基因编辑获得了诺贝尔化学奖，，这也是首次有两位女性科学家共享了诺贝尔化学奖。CRISPR/Cas9是继ZFN、TALENs等基因编辑技术推出后的第三代基因编辑技术，是现有基因编辑和基因修饰里面效率最高、最简便、成本最低、最容易上手的技术之一，已成为当今最主流的基因编辑系统，被誉为“基因魔剪”。


参考资料：
1、Vertex官网
2、《CRISPR-Cas9基因编辑技术简介》-中学生物科学
3、https://endpts.com/uk-approves-vertex-crispr-therapy-for-sickle-cell-disease-beta-thalassemia-in-world-first
4、https://mp.weixin.qq.com/s/NlOOcKRBwosHTAKnsfNAKg
5、https://mp.weixin.qq.com/s/f1UR-FdyFPBWdT294IcS9w
6、https://mp.weixin.qq.com/s/pB85zI4JUJJjI43tMVXyFw
7、https://www.wired.com

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快报摘要 - Wrap Up
融｜资｜速｜递
Funds & Funding
印度生物科技初创 String Bio 获 2000 万美元 B 轮融资
美国农业科技公司 Fyto 获 1500 万美元 A 轮融资
替代蛋白初创 BYAS 获东京 DIC 投资
合成生物企业 Biosyntia 获 1150 万欧元 B 轮融资
基因编辑企业 Epic Bio 获 5500 万美元 A 轮融资
农业基因编辑公司 Tropic Biosciences 获 3500 万美元融资
生物技术初创 Spiderwort 获 1320 万美元 A 系列融资
<hr/>融｜资｜速｜递
印度生物科技初创 String Bio 获 2000 万美元 B 轮融资
印度生物技术初创 String Bio 获得 2000 万美元 B 轮融资，本轮融资由澳大利亚石油勘探和生产公司 Woodside Energy Group 领投，String Bio 正在利用生物工艺将甲烷转化为可持续的蛋白质，String Bio 的 SIMP 平台可利用发酵技术、化学和工艺工程以及合成生物学将甲烷回收到饲料等产品中应用于牲畜，其通过专有气体发酵技术生产的“单细胞蛋白”成分进行商业化，并在核心技术平台上获得五项专利，也是唯一一家成功展示从甲烷生产蛋白质的亚洲公司。

美国农业科技公司 Fyto 获 1500 万美元 A 轮融资
美国农业科技公司 Fyto 宣布完成 1500 万美元 A 轮融资，本轮资金由 GV 领投，现有投资者 AgFunder、Refactor Capital、First Star Ventures、Bolt 跟投，资金将主要用于生产 Fyto 的机器人农业浅水池，继续开发自动化技术，以及获得更多有丰富商业经验的专业型人才，发现更多新颖饲料配料，与食品生产商建立联系，并针对性探索如何解决农业领域的主要问题。Fyto 利用自动化技术实现高效的浮萍规模化养殖，并深入饲料和食品等供应链，生产的浮萍可被用作富含蛋白质的传统动物饲料成分、植物性食品、生物肥料和土壤改良剂替代品。

替代蛋白初创 BYAS 获东京 DIC 投资
专注于开发创新提取物和替代蛋白质的可持续食品技术初创公司 Back of the Yards Algae Sciences Inc. (BYAS)获得东京 DIC 的投资，本次融资推进 DIC 在更可持续和循环藻类衍生产品中不断增长的业务地位，包括天然食品着色剂、天然食品添加剂和生物刺激剂。BYAS 拥有从生物基材料中高效提取活性成分的专有技术，此次合作 DIC 和 BYAS 将共享 DIC 在螺旋藻业务中长期培育的藻类大规模培养技术和功能成分提取技术，以开发新产品并进一步提高生产效率，减少浪费，并通过更多有效利用自然资源。

合成生物企业 Biosyntia 获 1150 万欧元 B 轮融资
7 月 7 日，丹麦合成生物学和代谢工程生物技术公司Biosyntia 获得 1150 万欧元 B 轮融资。本轮融资由 ECBF 领投，现有投资者 Sofinnova Partners 、Novo Seeds 及 Novo Holdings A/S 的早期投资和公司创建团队跟投。这笔投资将使该公司能够进入其首创、天然和可持续的活性成分的生产阶段，并扩大产品线。第一个商业化产品是由天然发酵获得的维生素Biotin（生物基维生素B7），命名为BIO-B7，用于膳食补充剂、食品和美容产品。

基因编辑企业 Epic Bio 获 5500 万美元 A 轮融资
7 月 12 日，CRISPR 基因编辑先驱亓磊创立的公司 Epic Bio 获 5500 万美元 A 轮融资，该公司计划将CasMINI系统应用于表观遗传工程，开发出更安全的人类遗传疾病疗法。CasMINI 功能强大，可以实现高度特异性的基因编辑、单碱基编辑、基因调控（激活或抑制）、表观遗传编辑、成像，可用于体外和体内的细胞工程及基因治疗。公司的愿景是开创一类全新的基因药物，用来治疗目前尚无有效疗法的疾病。

农业基因编辑公司 Tropic Biosciences 获 3500 万美元融资




农业基因编辑公司 Tropic Biosciences 获 3500 万美元融资。本轮融资由可持续发展投资者 Blue Horizon 领投，DisruptAD、Skyviews Life Science、Bloom8、Tekfen Ventures 和 Sucden Ventures 跟投，资金用于开发高性能热带作物。Tropic Biosciences 使用基因编辑技术来培育香蕉、咖啡和水稻品种，提高价值作物的产量并在全球许多食品短缺之际保护其免受气候变化影响。与 Tropic Biosciences合作共享基因编辑技术的 Pairwise 已应用 CRISPR 来制造无核樱桃并去除蔬菜中的苦味。同时Benson Hill 使用基因编辑和人工智能分析来开发更有营养、可持续和味道更好的植物成分，包括黄豌豆和大豆。

生物技术初创 Spiderwort 获 1320 万美元 A 系列融资
7 月 12 日，生物技术初创 Spiderwort 获 1320 万美元A 轮融资，本轮融资由香港风险投资基金 Horizons Ventures 领投。Spiderwort 致力于开发可应用于再生医学领域的基于纤维素的生物材料，本轮融资将帮助公司完成临床前研究向临床试验的过渡，进一步将 Spiderwort 的两款基于纤维素的生物材料 CelluBridge™ 和 CelluJuve™ 推向市场。
知耕快报68期 | 基因编辑抗病绿肉番茄；安琪酵母微构工场设立微琪生物；Tropic Biosciences获3500万美元融资

同花顺

基因是一切生命活动的源头，可以说，只要找到目标基因，就能针对性地开展这个基因的功能、机制，以及后续的表达等一系列研究。自从沃森和克里克提出DNA双螺旋结构开始，人类自此开始破译生命密码。

基因编辑是一种对靶基因或转录产物进行敲除、插入和定点突变等精确修饰的基因工程技术，主要通过人工核酸酶实现对基因组的特定基因序列的敲除、插入或精确修饰。基因编辑能够高效率地进行定点基因组编辑，故而在基因研究、基因治疗和遗传改良等方面展示出了巨大的应用前景。

目前，主要有三大基因编辑技术，包括：锌指核酸酶技术，转录激活效应因子核酸酶（TALEN）技术和CRISPR/Cas9技术。点击图片可详细了解☟




今天我们要谈的便是目前最前沿、最有效的基因组编辑方法——CRISPR/Cas9。我们将简单阐述CRISPR/Cas9技术的理论背景和主要应用，希望能对大家的研究有所启发。

（一）CRISPR系统介绍


CRISPR是“成簇规律间隔短回文重复序列”(clustered regularly interspaced short palindromic repeats)的缩写，原核生物（细菌和古生菌）利用它来防止噬菌体病毒的感染。其原理核心是使原核生物能够识别与噬菌体或其他入侵者相匹配的基因序列，并利用专门的酶将这些序列作为破坏目标，这些专门的酶称为CRISPR相关蛋白Cas（CRISPR associated proteins）。

根据CRISPR/Cas系统的特性，科学家将其改造成了目前最高效的基因组编辑工具。目前，来自Streptococcus pyogenes（酿脓链球菌）的CRISPR/Cas9系统应用最为广泛。

天然的CRISPR-Cas9系统由三部分组成：SpCas9 (以下简称Cas9)、crRNA、tracrRNA。其中，crRNA和tracrRNA通过局部碱基配对组成gRNA(guide RNA)，gRNA与Cas9蛋白结合后引导Cas9蛋白识别和切割目标DNA序列。




为了方便实验设计以及提高gRNA的稳定性，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier（2020年她们共同获得了诺贝尔化学奖）将crRNA和tracrRNA融合成一条RNA，并把其称为sgRNA (single-guide RNA)。改造后的CRISPR/Cas9系统成为研究者做基因编辑的首选工具。




（二）CRISPR/Cas9技术原理


CRISPR-Cas9技术包含两种重要的组分，一种是行使DNA双链切割功能的Cas9蛋白，而另一种则是具有导向功能的gRNA。CRISPR-Cas9的技术原理包括gRNA引导的Cas9靶向DNA切割和DNA修复两个基本过程。

首先，Cas9蛋白特异性切割目标DNA序列，产生DNA双链断裂。

Cas9蛋白含有两个核酸酶结构域，可以分别切割DNA两条单链。Cas9蛋白要成功识别目标序列必须满足两个条件：(1)gRNA的5'端20 nt和靶DNA之间碱基配对；(2) 靶DNA的3'端有合适的PAM序列（PAM是cas9的特异性识别位点，cas9会在PAM上游的第三个碱基处进行切割）。

CRISPR/Cas9切割目标DNA后，产生双链断裂（DSB, double strand break），DSB是一切基于核酸内切酶的基因编辑的基础。




然后，细胞内的DNA修复系统修复双链断裂，在修复的过程中实现DNA序列的改变。

DNA修复机制分为两类：非同源性末端接合（Non-homologous end joining, NHEJ）和同源介导的修复（Homology-directed repair, HDR）。


那什么是非同源性末端接合？什么是同源介导的修复呢？

非同源性末端接合就是通过DNA连接酶将双链断裂末端直接连接的一种修复过程，不依赖于同源DNA序列。这种连接过程简单粗暴，虽然迅速高效，但是会随机造成一些序列的缺失或插入，导致无法精准编辑。非同源性末端接合是细胞内主要的DNA断裂损伤修复机制。

同源介导的修复则是以未受伤的姐妹染色单体的同源序列作为其修复的模板。虽然同源介导的修复速度较慢，效率较低，但是非常精准，可以使基因组修复到完美如初。如：条件性基因敲除、基因敲进、基因替换、点突变等等。




综上，CRISPR技术主要是利用位点特异Cas核酸酶在基因组靶位点处引入DNA双链断裂，再经细胞自身的非同源末端连接 (NHEJ) 或同源重组修复(HDR)对双链断裂进行修复，最终实现目标基因敲除和碱基编辑等基因组遗传修饰。可以看出gRNA 和 Cas9是基因组编辑成功的两个关键因素。

CRISPR/Cas9之所以颠覆了以往的基因编辑技术，就是因为只需要改变单链向导RNA（sgRNA）的5'端序列即可重编程Cas9的序列特异性，再加上，CRISPR/Cas9合成简单、周期短、操作简单、效率高，因此也就成为了目前研究最多、应用最广泛的基因编辑工具。

（三）在疾病研究和治疗中的应用


CRISPR-Cas9作为新一代的基因编辑技术，在基因功能研究、模式动物构建、基因治疗等方面具有广阔的应用前景。目前，CRISPR-Cas9技术已广泛应用于生命科学研究的诸多领域，并且已用于地中海贫血症临床治疗试验，基因编辑技术将继续对生命科学研究、基因治疗、生物产业、伦理等产生广泛而深刻的影响。

① 筛选目标基因


CRISPR-Cas9系统最初和最常用的功能就是目标基因的敲除，随着不断改进之后现在可以实现对目标基因进行过表达。CRISPR系统可批量地敲除或过表达某些基因，因此可用作筛选目标基因，再配合相应的功能实验，即可找出该生命活动或疾病中的关键目标基因。

CRISPR/Cas9 作为一种高效且广泛应用的基因编辑方法，迅速成为研究的热点。目前CRISPR系统主要应用在下面四个方面研究：

1. 基因通路调控机制研究2. 药物靶点及抗药性机制研究3. Gain-of-Function鉴定关键基因及相关研究4. 结合其他技术对特定细胞基因及功能研究

近年来，越来越多的文章利用CRISPR/Cas9技术在多种生命活动、疾病模型中筛选出新的关键基因。目前这一类型的文章套路（逻辑和思路），几乎就是以下四个部分：1）筛选模型构建；2）关键基因粗筛和聚集；3）关键基因相关基因通路研究；4）关键基因及其相关基因通路模式提出。其中找到关键目标基因，不管是机制研究，还是应用型研究，都是非常重要的第一步，且极具原创性，是通往高分文章的一条捷径。

② 模式动物构建


动物疾病模型可以模拟人类疾病的生物学和病理特征，在疾病发生机理和药物筛选等基础和转化研究中发挥关键作用。CRISPR/Cas9技术的出现，使得无需再使用相应物种的ES细胞系就可以制备基因敲除模式生物，且已成功应用于小鼠、大鼠、猪、灵长类、果蝇等等。CRISPR/Cas9 技术因具有编辑效率高、操作简单和适用范围广等优点，已广泛用于肿瘤、神经退行性疾病、白化病等疾病模型的建立。

③ 疾病治疗


RISPR/Cas9的出现为人类基因编辑提供了新的可能性，不仅可用于表达调控和基因功能的研究、细胞动物模型的构建、癌基因和药物靶点的筛选，在基因治疗中更是具有巨大的发展前景，为多种疾病提供了新的治疗方法。

基因治疗通过导入正常基因或者编辑修复缺陷基因，实现治疗疾病的目的。目前，CRISPR基因编辑技术已在多种疾病，如单基因遗传病、眼科疾病、艾滋病及肿瘤等的基因治疗中得到了应用。


去年1月份，一篇题为What’s new in clinical CRISPR?的新闻稿发表在Nature Medicine上。文章中提到已经有治疗β-地中海贫血、镰状细胞病和治疗眼部疾病的CRISPR应用到临床试验中。

并且文章还指出使用CRISPR/Cas9技术改造得到的T细胞已经应用于癌症免疫治疗。


基因编辑应用于肿瘤治疗主要是与免疫治疗相结合，尤其是与CAR-T细胞，该方法在白血病、淋巴瘤和部分实体瘤中有巨大的发展前景。

利用CRISPR/Cas9系统同时破坏多个基因位点，产生的TCR（T cell receptor）和HLA-I（HLA class I）缺陷的CAR-T细胞可以减少移植物抗宿主病和免疫排斥反应的发生，在开发通用型CAR-T细胞中已被广泛应用。

除了产生通用的CAR-T细胞，CRISPR-Cas9技术也可以通过敲除编码信号分子的基因如PD1和CTLA4或编码T细胞抑制性受体的基因来提高CAR-T细胞的功能。

尽管CRISPR-Cas9基因编辑技术已经产生了革命性影响，但是在基因治疗领域的应用还需要更加谨慎，目前精确基因编辑仍然难以实现。

结语


CRISPR 技术在疾病治疗、基因功能调控、药物研发等多个方面具有广阔的应用前景，但仍存在一些问题限制其在实际环境中的应用。例如：脱靶效应、自身免疫带来的安全问题，PAM序列的限制等。

不过随着近几年的发展，CRISPR/Cas9技术不断完善，相比之前，无论是编辑效率还是避免脱靶效应都有了明显的改善，特别是在临床上的应用，有望解决一些以前没有治疗药物的疾病或者一些基因缺陷型疾病。


参考来源：
[1] A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. https://doi.org/10.1126/science.1225829
[2]. Nobel Prize 2020 in Chemistry honors CRISPR: a tool for rewriting the code of life.
[3]. CRISPR/Cas9系统在疾病研究和治疗中的应用
[4]. What's new in clinical CRISPR?

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