为什么中药的双盲很少有“大样本”的？

莺歌燕舞

为什么中药的双盲很少有“大样本”的？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/660248503

感恩由您

06年的时候有种中药注射液叫鱼腥草注射液。
鱼腥草注射液中药制剂，是鱼腥草蒸馏提取的灭菌水溶液，具有清热、解毒、利湿的作用，临床用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，尿路感染。
但这种注射液仅06年上半年就引发了5488例不良反应病例，具体表现为过敏性休克、呼吸困难和重症药疹等，共造成了44人死亡。
于是当年6月1日，国家药监局发出通知，鉴于鱼腥草注射液出现不良反应，暂停使用和受理、审批鱼腥草注射液等七个品种的注射剂药品。
这算不算是大样本呢？

继续前进

我国之所以在1996年提出了口号要“敲开FDA大门”，是因为在1995年FDA对药物审批做了重大改革。

从前FDA坚持两个凡是，凡是化学结构不明确的不受理，凡是药物作用原理不明确的不受理。

但后来他们放弃了这2个原则，还是以实际疗效做最终依据，你申报的时候说不清里面什么成分，解释不了药物如何起效的也没关系，能证明效果好就可以。

这个政策后来在2004年又得到放宽，FDA公布了《植物药研制指导原则》，设定了更多和化学药不一样的审核标准，其实更有利于植物药上市。

这个大门开放后，2006年就有一款治疗痦子的茶多酚上市了，2012年又一款植物药是从秘鲁巴豆树的汁液提取的药物，专门针对艾滋病人拉肚子的药上市了。

中药就是典型的成分不明确，但虽然FDA两度放宽门槛，中国送去了几十个最有希望的中药做实验，到现在中国的草药制品也没有一款通过审核。

长长的路

在2022年4月左右，发生了一件事情
事情是这样的
这一段时间，很多中医支持者们在传世卫组织认可了中医治疗新官的疗效
说是世卫组织开了个会，听几位“中医专家”巴拉巴拉的叨叨逼叨叨逼了三天
最终很给面子客气的说了“说得很好，有待观察”之类的客气话
各种媒体，中医支持者跟打了鸡血似的跳起来舔着脸说“你看，连专家都肯定了”
十分的不要菲斯

如果您认真的看过原文，就会发现，世卫组织的专家，从头到尾，基本上没有怎么说话
一旦说话，就是直接往“中医专家”脸上招呼

比如说世卫组织的专家，提了三个问题，结合当时的环境，简直就是当面扇人耳光，也不知道那几位“中医专家”当时的表情如何，一定十分精彩，这三个问题是这样的，原文如下：

Questions and answers (begun on Day 1 and continued on Day 2)
Members of the Expert Panel thanked the three speakers for their reports and acknowledged the emergency context in which the trials had been conducted. Members of the panel asked a series of questions about the presentations and the accompanying printed reports.
Regulatory challenges: selection criteria and quality control
Members of the Expert Panel raised questions about the selection criteria used in choosing the TCM formulas. It was pointed out that selection should be based on quality, efficacy and safety but it was unclear what criteria were used in the Chinese studies as these formulas can be made up of numerous plant species and therefore a diversity of chemical ingredients. In response it was stated that there are different prescriptions according to the grading and severity of the patient and there is a quality standard within the Chinese Pharmacopeia for the medicines that were used in the studies. As for the raw materials, the plants and herbs are grown and collected in accordance with Good Agricultural Collection Practices (GACP), processed in accordance with Standard Operating Procedures (SOPs) and produced inaccordance with Good Manufacturing Practice (GMP). The Chair reminded participants that WHO has guidelines for the collection and processing of medicinal plants. In response to a subsequent question on quality control and the consistency of the ingredients, it was noted that the amount and profiles of chemical constituents may vary according to geographical and seasonal variations, but that all variations are controlled to ensure that they comply with official standards. With regard to any possible adverse effects from the TCM, it was pointed out that, even when some persons who were living with HIV or had autoimmune disorders were among the patients who received the medicine, no adverse effects were reported.
Efficacy: preventative effects of TCM
One issue raised was the suggestion that some TCM formulations may inhibit the virus. Meeting participants asked what evidence exists to support this antiviral potential. In response it was stated that there had been a study which showed antiviral potential. 6 There was a discussion about how one could determine the possibility of prevention from a few hundred people when the medicine might be given to hundreds of thousands. In particular, owing to limited safety information on pregnant women and children using TCM against COVID-19, what criteria have been taken to conduct a large-scale clinical trial? In response it was stressed that, so far, pregnant women and children have been treated with certain TCM with no serious adverse reactions. It was stated that one study that was not included among the 12 submitted to the meeting, and that had not yet been published, had looked at 202 children who were treated with TCM in six provinces at different times during the past two years and found that no adverse reactions had been reported. It was also pointed out that, as in conventional medicine, TCM has certain contraindications for pregnant women and doses are adjusted according to age and weight. (However, one participant noted that, according to a WHO publication on medicinal plants, these substances should not be used in women and children without prior data). It was also noted that pregnant women were excluded from the 12 selected RCTs.
Safety of TCM and liver functions
A comment had been made about a study which reported problems of liver function in some 20% of patients. 7 In fact, in the study in question, it was found that both the treated group and the control group had elevated liver enzymes. It was suggested that this might be due to the use of conventional medication to lower the temperature of the patients since some medicines that lower temperature may have an effect on the liver. Nevertheless, it was pointed out that conventional medicine can also be linked to problems of liver function, and COVID-19 is not only a disease of the lungs but may have some impact on the liver too.

简单翻译一下
第一个问题：尚不清楚中国方面对药品的质量采用的是什么标准，会不会导致由于季节等因素影响化学成分？
中医专家表示，目前，没有发现不良反应

第二个问题：世卫组织专家提出，就算中医声称中医中药对新官有抑制作用，中医有什么证据支持这种抗病毒的潜力？
中医专家回应，目前有一项研究“显示了”这种潜力，但是什么“研究”也没有说，很诡异的，这个问题就转进到对孕妇和儿童的不良反应上去了
中医表示，目前，没有发现不良反应

第三个问题：世卫组织专家提出，中药会不会对肝脏有不良反应
中医专家表示，有部分出现了肝酶升高的症状，所以，中医专家自己也承认，用中药治疗，有可能会“对肝脏有一定影响”
挺尴尬的
不过说实话，专家就是专家
这问题提得，又准又狠，打脸啪啪的，也不知道在座的“中医专家”们，脸疼不疼
这就是骂人不带脏字啊

再进一步翻译一下，就更好玩了

第一个问题：尚不清楚中国方面对药品的质量采用的是什么标准，会不会导致由于季节等因素影响化学成分？
翻译：
世卫专家的意思是，作为中医疗法，主要使用的中药制剂，也就是说，中医是用植物动物人畜粪便煮汤作为治疗手段，那么，既然中医宣称能通过这种疗法治疗新官，中医是如何保证每次的植物动物人畜粪便的质量的，采用的是什么标准，会不会因为季节因素或者人畜食物的因素影响植物动物人畜粪便中的有效成分浓度？

第二个问题：世卫组织专家提出，就算中医声称中医中药对新官有抑制作用，中医有什么证据支持这种抗病毒的潜力？
翻译：
贵中医填着脸说自己能治新官，有什么具体的证据支持中医这样填着脸的说自己有这种抗病毒的潜力，如果有，是什么？如果没有，贵中医填着脸梗着脖子这样说，是不是不要菲斯？

第三个问题：世卫组织专家提出，中药会不会对肝脏有不良反应？
翻译：
中医让病人煮着吃这些植物动物人畜粪便，对人有没有不良反应？如果有，这算不算谋财害命？如果没有，您有什么证据证明没有？如果您不知道有没有，那您拿出来煮给人吃，这算不算XJB治病？
这三个问题，就可以回答您的问题了
同样的，这三个问题，就是中医的终极问题，所有的中医，神神叨叨的骗子，跳大神的，民科，乩童起乩红灯照白莲教鞋底拍小人，只要宣称自己“有效”，就跳不开这三个问题，以后，只要有中医从业者，中医粉，屎壳郎托生似的爱煮人畜排泄物的异食癖者们，只要宣称自己能治病，宣称自己“有效”，您就可以把这三个问题甩他脸上

对了，还有一个问题，您也可以同时甩他们脸上
那就是

感恩由您

1，临床试验，尤其是全球多中心大样本临床试验（用于药品注册），是一个历史仅有四五十年的新玩意。别说天然药物，早年很多化药也都是证据不充分的，典型案例神经营养类化药。
2，中国的新药规范性大样本注册性临床试验，我认为是起始自贝达的埃克替尼，距今不足15年。东大15年开启一致性评价，19年加入ich（临床数据开始被国际他国注册机构认可），距今10年都不到，你不可能指望会有大样本中药新药试验井喷般完成。
3，全球对于天然药物的注册，都是很放水的（相比于最严苛的生物疗法）。目前国内，是要求有三期临床一个核心试验证明新中药的有效性和安全性的。因此近3年上市的新中药或新适应症，在循证医学证据链是相对充分的。
4，大样本意味着高成本，高成本意味着有足够的市场空间和融资潜力和企业实力。能做中药的药企，大多也能做传统化学仿制药（以岭药业在fda有抗乳腺癌化药制剂批文的）。在前些年化药增速狂飙，利润狂飙的年代，中药药企也会做化药仿制药抢市场。但是现在利润下滑，增速放缓之后，化药企业也才盯上新中药这块肉。
今年中药cro的爆火也侧面印证，中药或许利润不错，但是市场容量太小，所以只是多数企业无项目可立时候的备选方向。
本质上来说，除了靠中药发家的，本来就已经有中药产品线的。化药企业本来是看不上中药这个市场的。
<hr/>综上所述，出于历史原因，中药企业不需要也没有动力去做大样本注册性临床试验以获取有独占保护性质的中药批文。
2021年开始，到2030年，我预计会有相当可观数量的新中药批文产生，伴随着较为可观的双盲大样本大临床试验数据。
中药cro比较著名的就是上市公司龙头，是博济医药。其他也在做相关中药cro业务的，包括阳光诺和，百诚医药

队长是我

因为太贵了，而且很有可能赔了夫人又折兵
受到“马兜铃酸事件”以及多起药害事件影响，2004年欧洲EMA（类似美国的FDA）要求所有进入欧盟的植物药都必须按照药品申报（之前按照食品或者膳食补充及申报），并留出了7年的“缓冲期”
这7年时间就是留给植物药按照化学药那样规范申报IND（新药临床试验）的，结果几乎所有的中国中成药企业都不参与。大家表示宁可撤出欧洲市场，也不会去申请IND


其中的原因有很多，但很重要的一个原因，是申请IND的花销太大.而且很可能花了这钱，你还是进不去
当时有一种叫“10亿买门票”的说法，就整个IND过程要花费10亿元
首先中国的中药企业得先在EMA官员的监督下完成原药的种植和生产设备改造，得到欧盟GMP和GAP认证，这需要大几千万人民币
拿到认证后再申请临床试验，一期1千万，二期和三期加起来接近2个亿，四期还要花费1亿到5亿左右，而且上不封顶
所以药企啥也不干，仅申请一个IND就得先备好10亿现金
更要命的，是你即便花了这10亿也不敢保证一定能拿到进入欧洲的“门票”，很可能花了钱做了IND，试验结果最后得出一个“无效”的结果
这也不是没有先例
2002年德国人为了将中医针灸纳入联邦医疗保险，开展了针灸历史上最大规模的一次临床试验，简称“Gerac研究”


德国人研究针灸的样本量可是足够大
样本量大于500的对照试验就有31次，样本量超过1000人的甚至搞了3次，从2002年一直持续到2007年
但“大样本”的代价就是，“Gerac研究”总共耗资超过7500万欧元，相当于小6亿人民币
可最终得出的结果却并不理想


而三次1000人以上的试验均告失败


最后虽然还是将针灸纳入联邦医保，但德国却对针灸的使用提出了堪称苛刻的条件
1、只适用于患有慢性背痛和慢性膝关节疼痛的病人
2、疼痛时间超过6个月
3、进行针灸治疗的医生必须是本科毕业
4、患者已经接受过并全面的疼痛疗法
<hr/>而且说句实话，样本量越大，牛鬼蛇神就越容易暴露，那些心知肚明却不方便表露的就会藏不住
所以有些事情还是适合稀里糊涂的得过且过，毕竟在大部分人眼里，这就是一门生意