美国FDA现场检查经历分享

非诚勿扰孟非

再次全程经历了美国FDA 的检查，经过几天的思考，还是把相关的内容写下来供各位药界的朋友参考，抛砖引玉帮助制药的朋友们更多的迈入欧美市场。


此次检查为对西南地区某企业（因为涉及到上市公司披露，暂且不放企业相关信息）进行的PAI检查，作为一位顾问，我们提前已经帮助企业进行了多轮的检查和准备。但说实话对于非最终灭菌的产品，我们还是需要有更加充分的准备的。在国内非最终灭菌的制剂的产品通过美国FDA cGMP认证的企业确实屈指可数。作为全世界的法规引导者而言，美国FDA确实是独树一帜的检查。当然，对于这种类型的产品本身而言，确实也是风险最高的产品。从对民众负责的角度看，严格的检查也是非常必要的。言归正传吧。

我们是2021年11月介入到该项目中来的，起初客户也筛选了全国乃至全世界的咨询顾问公司，甚至也请了Peter 到现场进行了审核。对于DST而言也是经过两次的考核，第一次联系到我们了，最后觉得有些担心没有确定下来。再过了几个月，又有其他人推荐，最后选择了我们，也算是有些波折吧。客户最开始的时候，也是抱着试试的态度，跟我们签了一次差距分析的审计合同。其实双方都明白，如果OK的话，就有下文，如果不OK的话，那就审计结束后该干什么干什么去。我们也能理解，企业老板经过多年努力，是必须到达美国FDA cGMP要求的，无论付出多少的代价。其实对于咨询费用，企业老板并不是很关注（毕竟相对于项目而言九牛一毛罢了），只希望必须搞定，看得出来老板也是有这个气魄。在完成连续10天的差距分析后，老板跟我们见了面，现在想来是大家都认可了吧，才给机会见见。毕竟之前企业也接触过其他的咨询公司，算是见过各个市面的咯~~好了，抱歉，啰嗦了。交代了点背景，算是打点广告吧，见谅。看官可以直接略过。

现场检查外面的人都觉得好像是很顺利的，但其实只有真正参与准备的人员是知道其中的各种忐忑的。第一章检查前准备

首先是准备，其实一个好的准备也是获取胜利的一个关键因素。我们在检查前，通过一些渠道了解了检查官的一些信息，以便我们在检查期间做好详细的迎接准备，如，我们考虑了检查官的一些基本的饮食等，这里不详细说了，有感兴趣的朋友可以单独找我了解。其他的准备可能就是面临的事情会更多了。其实这次检查更像是一个飞行检查，根据之前获得的信息，此次FDA检查预测是在11月份前完成，代理商已经收到了相应的邮件，但实际上比预期提前了3个月。因此，本来计划整改的工作也不得不提前完成。得到通知到正式检查只有不到一周的准备时间。

准备一：比如，检查官的用餐地点、休息地点，其实都需要考虑，包括每餐也需要跟进检察官是否认同。我想这也是作为中华传统美德需要考虑的，当然，也会给检察官一个比较好的印象。在行政准备这块，还是立足于细节吧。比如，检查官进工厂的签名等等。在进行FDA检查的时候，我觉得我们始终还是要相信墨菲定律的，有时候你担心的内容，往往确实会被检查到的。所以，我们在准备的时候还是希望只要我们觉得不充分的事情就要去充分准备。

准备二：检查前的问答技巧培训是关键，是重点。因为时间关系，检查前只有不到4天的时间准备，我们只有加班加点了。周一即将检查的情况，大家都忙着做各个岗位的清洁检查、现场检查、文件检查，甚至包括模拟检查等等。对于检查问题回答，我认为是非常关键的。本来前期领导们也做了问题回答技巧，但凭我的经验，我担心这是不足的。因此，在周六的时候，我建议在大家用晚餐用餐完后的半小时进行培训，正好这个时间是比较集中的，我想效果是比较好的。因为其他任何时间都很难凑齐人数。会上也很感谢两位公司的高管的全力支持，分享了回答技巧。尤其是感谢高管又帮忙抽查了好几位成员进行提问，确保了胜利果实。从检查的7天时间来看，达到了预期的效果。而且可以说是很满意的，全部回答问题的人员回答技巧都是吸收得比较好。但唯有需要注意的就是也有例外的，所以万事都怕万一。例外的情况是这样的，这位人员外语比较好，因此，本来全部问题回答都是按照节奏走的。我在现场也提醒了回答完问题可以撤离了，她也收拾好文件准备离开了，检查官也表示对于相关的回答及流程表示认可，但这位小伙伴可能有些兴奋，又不自主的用英文介绍了下国内的一些流程。好了，这下检查官来了兴趣了，要求把国内处理的一些异常事件统统进行统计，并且列出了统计的要求，云云。结果这位多美言了几句的小伙伴不得不通宵加班加点的准备材料，虽然，这样国内的事件与出口美国市场无关，但现场检查官要求了，也没有办法。所幸的是最后在大家的齐心努力下检查官认可了。但这个通宵估计很难熬的。

本君印象最深刻的莫过是在凌晨2:00多才完成现场的Smoking Study的现场指导工作，在前期审核期间已经发现发烟测试做的不科学，并且在整改中也作为重点列出来了，本计划在近期完成。结果检查不期而至，只得加班加点完成。幸好团队还是三军用命的，亲自指导拍摄角度、按照方式、背景设置、设备放置等等，终于在凌晨2:00左右，完成了我觉得还算满意的动态及静态的拍摄，考虑到只是完成了样板。担心拍摄走样，又反复跟现场的班组长和主管进行了详细的交代，总算放心离开。出来的时候，正好见到美丽的月色，这时候睡意全无。索性把小伙伴叫来拍了几张合影，感觉很满意，才离开工厂去了酒店。这段Smoking Study也不负众望获得了检查官的认可，我在检查中也介绍了我们拍摄的一些特点及要求，检察官很满意。

准备三：首次会议的准备及介绍也是很关键的，我们需要反复检查PPT的内容，甚至是打印出来的文字是否正常。有时候，我们认为非常简单的事情，可能也会出点小问题。PPT的内容需要全部翻译出来，并且除非不得已的情况下，我建议我们还是需要主要介绍人用英语介绍，过程中如果检察官提问的时候，咱们再用翻译进行翻译。这样也可以让首次会议进行的顺畅一些。

第二章现场检查现场检查注意一：其实现场检查一直是很关键的，欧美检查通常不像中国的检查，可能会安排很多人员到场进行检查，比如：3-4人，对于这些产品注册及GMP检查的，最多的可能达到8人。并且，持续一周的情况都有的。但欧美检查可能最多就两人，一般就一人进行检查。其实对于检查官来说强度也是很大的。因此，如果去现场检查，他们会关注到我们的一些关键操作及现场的管道厂房的跑冒滴漏等维护情况，这个检查官在每日总结的时候也特别提到了。所以，我们在现场进行准备的时候，也是需要准备周全的。另外，考虑到有些更衣室的设置人员更衣数量的限制，可能会导致翻译和检查员不能同时更衣，因此，我们需要考虑合同的指导更衣的人员。另外，如果翻译在外面，检查人员已经进入到现场的话，里面的人员也是需要做好翻译准备的。避免到时检查人员到处游荡及提问，云云。实际上，我们也遇到这样的情况，原先是考虑到有人员提前进入，但没有想到检查官去一个区域的时间非常短，以致于本来计划提前进入的人员没有及时进入。

现场检查注意二：不一定按照套路来。检察官没有计划，每天公布第二天的检查计划。其实，通过跟检察官的交流知道他其实是知道自己的检查内容的，但检查官需要一些灵活性，以便处理特殊情况，以致于不安排检查计划。这个在之前的FDA检查中也遇到过，在欧盟及PIC/S检查中，却比较少。美国人正如他们的着装一样，衬衣+牛仔裤。希望保持正式，但又有一些随性。所以也不能联想到他们的检查风格。吐槽下。

检查官实际上已经在第1天或第2天上午就完成了全部的Tour，但我们不要觉得就可以放行。结果检察官又在第3天、第4天再次去到现场。因此，我们不能放松对现场这块的管理。

检查现场三：

对于关键岗位，检查员是非常感兴趣的。尤其是灌装岗位和灯检岗位。这个也与我们的预判是差不多的。检查员在现场检查了灯检的情况及流程后，要求了现场的人员到办公室进行灯检模拟操作及提问。

检查现场四：

翻译很重要。但不要寄希望翻译去帮您搞定答案或替回答问题的人员搞定答案。这是非常危险的事情。结果也正如我想的那样，检查官实际上是懂一些中文的，甚至是有一位中国的女朋友。所以，有没有吓出一身冷汗呢~~试想下，如果是回答问题的人员的语言检查官正好听懂了，但翻译又来个惊天善意谎言，那结果将是完美的，，，不信任吧。

第三章文件检查文件检查一：

其实文件检查大多时候比现场检查更加需要准备周全吧。文件检查说白了就是白纸黑字，你是没有什么申述的理由的。当然对于QC的色谱系统及计算机化系统验证等的要求也是不必文件要求低的。考虑到检查人员就一位，那么我们需要建立一个文件回答的策略及方法。有些企业的策略是拖延战术，但本君不认可这样的方式，可能比较适合中国的检查。检查员要一个文件然后慢慢磨，磨洋工的方式消耗检查员一天的时间。我认为这样的方式并不好。相反检查员是比较焦虑的，他很担心自己需要看的内容没有看完。事实上，很多欧美检查，如果他们要求看的内容没有看完，他们通常会有两种策略：一是延长检查时间，这本来也在计划中（一般他们的计划时间会更长点，或者至少把最后一天充分用起来）；二是检查官按照正常的时间离开检查地点，并要求被检查方继续不断提供文件进行检查。对于这两种情况本君都不建议采纳。战线拉长双方都很累，检查官也很疲惫，有加焦虑，势必对检查的印象比较差。所以怎么缩短时间大家可以仁者见仁，智者见智了。小编有妙招，大家也可以随时联系我。不完全卖关子吧，先给大家一招吧，基于这样的情况，我通常会建议去回答问题的人员先把方案或SOP的关键流程图或Summary 先讲。本来有些验证或确认的结论是在报告的末端，但我们先找出来给检察官进行基本的介绍。介绍完了后，先不急着继续介绍，会跟检查官沟通下，是否需要详细介绍内容。这时候可能就有彩蛋中的哟。有些项目检查官认为OK的，恭喜您中彩蛋了，顺利通过一个。哈哈

文件检查二：

我觉得有个内容还是想跟大家分享下，就是数据完整性管理。我觉得在做美国FDA项目的时候，DI是一个重点。当然欧美的检查都是需要关注的重点。但是对于美国FDA来说这个尤其是很重要的。我觉得我们可以准备一个DI的介绍，说明我们的一些管理方式及流程。在这次检查的时候，我觉得检查官还是蛮认同的。

文件检查三：

检查官非常详细的记录了每个检查过的文件的SOP编号及现场的仪器设备编号等等，所以，我们在回答问题的时候还是需要老老实实的回答。同时，检查官也要求一个专人全程拍摄检查的过程，以便留下证据。不得不说老美做事还是很有套路的，要是企业做的不好的话，所有的证据都是非常清晰的，容不得进行任何的辩解。

文件检查四：

检查过程非常高效率，在检查了7天时间，几乎没有吃超过10次水果。没有怎么喝过咖啡或水，没吃任何的点心。全程没有什么休息，中午吃完饭继续干。想想作为一位老人能一天做这么多的事情还真是不容易，很多同龄的老人已经在家颐享天年了哈。



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