肿瘤基因检测的意义？

莺歌燕舞

肿瘤基因检测的意义有哪些？
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队长是我

大家好，我是阳光。患者是我爸爸，我的爸爸是渔民，作为体力劳动者，身体一直很好，感冒发烧都很少。2017年的年中，我爸爸出现了腰部连着腿部抽筋式的疼痛，晚上比白天疼，渐渐影响工作了，出不了海了，但是因为体力劳动者难免会出现腰疼腿疼，海边工作的人又容易有风湿，所以一直以为是腰间盘突出压迫坐骨神经，但是越治越严重，影响睡眠饮食也日渐消瘦，到最后甚至不能坐着吃饭，一直到2017年下半年，经历三次大医院辗转求医，才确诊了肺癌骨转移，淋巴转移。一直到今天，我家确诊加上靶向治疗接近四年了，四次基因检测结果，第一次基因检测是EGFR19突变，第二次是EGFR19+TP53，第三EGFR19+TP53+MET次扩增，最后一次奥希替尼耐药新增C797S反式突变和EGFR扩增。

其中刚确诊的时候化疗了两次，方案是培美曲塞加奈达铂。靶向药经历过易瑞沙17个月，特罗凯2个月，奥希替尼单药9个月。2020年担心奥希替尼耐药，毕竟有TP53这个抑癌基因存在，化疗穿插过三次，方案是培美曲塞加贝伐珠单抗。后因骨痛位置有感觉了，晚上伴随低烧，重新基因检测出现继发MET扩增，联药184/280，轮换过阿西，乐伐，804，联药加轮换一年多奥希替尼耐药，奥希替尼总共坚持了21个月，于今年五月份测出反式突变，目前是一代联药三代，一直有效。我爸爸状态多么好，能吃能睡，压根看不出来这是一个病人，当然这四年我家也不是一帆风顺，幸运的是都有惊无险的度过去了。

Q1：了解基因检测和做好基因检测有什么意义？

以前，癌症治疗手段，仅限于手术和放化疗，如今癌症的治疗已经迈入精准治疗的时代，以免疫和靶向为代表的精准治疗手段正在成为主流。因为靶向和免疫的参与，肺癌病人五年生存率大大提高，生活质量也有了提升，甚至有的病人带瘤工作，正常生活。我的爸爸也是，如果没有基因检测，没找到基因突变，我可能已经没有爸爸了。仍记得确诊的时候爸爸是躺着进医院的，疼的哭着想自杀，止疼药完全压不住。我清楚记得我爸的髋骨，白花花的一片，溶骨性骨质破坏，已经空了。主任说过，让我做好心理准备，生存期不到半年了。但只是简单地一粒易瑞沙，就可以修复他的骨头，骨痛消失，破坏位置缩小。确诊第一年，他身体舒服了，正常出海捕鱼赚钱，很长一段时间，我忘记了他还是一个病人。

包括我爸同期一个战友，脑转移严重，他家是EGFR21突变，一粒特罗凯，把脑转移灶吃掉了，经历过靶向治疗的战友，虽然经历着靶向药那些皮疹腹泻甲沟炎的折磨，但是仍然惊叹并感谢着靶向药的神奇，然而另一方面，又开始担心起无法避免的耐药问题。

靶向和免疫的治疗让病人的机会越来越多，看到的希望也越来越多。而这个的前提，就是肿瘤细胞有基因突变，有免疫指标的表达。由此看来，基因检测真的给病人带来最直观的获益，最直接的治疗改善，甚至是不敢想象的神奇改变。

作为癌症病人子女，站在病人和家人的角度上，我是获益者，我认为精准治疗，靶向治疗相当重要。很多病友的求助，真的可以从基因报告找到问题所在，找到解决方案。如果有病友找我咨询问题，不提供基因检测报告，那么我觉得我对这个病情并没有全部了解完全，给的建议不一定是最佳建议，盲试是对病人不负责任的行为。想要长期生存，运气是一方面，精准治疗也是一方面，家人和病人配合好也很重要，三者缺一不可。

Q2:第一次基因检测套餐推荐

术后：
可以选择10-20个基因左右的基础报告，当然条件好的话也可以选择上百个的基因的大套餐。
腺癌：
早期建议10-20基因，因为这个时候基因突变还不太复杂。晚期建议大套餐，寻求多药联合的指导、跨适应症用药的可能性以及任何能带来获益的用药信息。

鳞癌：
可以不做，如果要做就建议大套餐，因为鳞癌驱动基因突变少，需要看靶向、免疫、化疗多方面的信息综合治疗方案。

Q3:甄别基因检测公司水平的小贴士

1. 尽量选择病友比较推荐的，病友之间不存在利益冲突，大家都在抱团取暖，选信誉口碑有保障的基因检测公司。
2. 尽量选择总部在北上广深这四个一线城市的公司，技术人才比较雄厚，研发能力比较强，对于国际上先进的检测经验和方法吸收比较快。
3. 问问公司能否提供免费的报告解读服务，在你看不懂报告的时候，很有帮助。

分享一下我选择基因检测公司关注的几个点，检测设备，据库，分析人员技术，每一家基因检测公司的检测报告都是不一样的，是否用UMI技术，样本假阴性或者样本发生溶血会怎么处理，是否免费重新做，基因公司是否提供检测报告解读服务，最后我再比较价格，有癌症患者的家庭，长期靶向药和放化疗下来，大家都是咬着牙治病，所以开源节流也很重要，抗癌是持久战，经济同样决定了能走多远。我家这四年做过四次基因检测，选择了三家机构，每一次检测结果都很精准，每一个和我对接的基因检测人员专业水平都很高，当然，解答不了我疑问的公司我都PASS掉了，样本检测出现问题不提供重新检测服务的我也不选择。

Q4:检测应该选用什么标本，选择什么位置呢？

分两种情况，初诊病人和经过治疗的病人。

1、初诊病人：如果没有发生远端转移，组织首选，其次积液，血液不推荐。如果发生了远端的脑转移或者骨转移，组织，积液和血液同样推荐。

2、经治疗过病人：首选转移灶组织，其次原发灶组织，积液，血液次之。由于肿瘤细胞分子的异质性,以及在疾病进展过程中获得突，有部分原发灶和转移灶间的基因状态不一致。如果病人因排斥医院或者穿刺存在风险，考虑用血液检测，那必须停止所有靶向治疗和化疗免疫药物治疗，空窗7天以上，如果脑膜转病人，考虑病情复杂性和危险性，最少停药三天，这类病人停药七天以上风险很大，如果基因检测样本为血液，不进行空窗处理，则假阴性概率高，白白浪费钱，在我看来这样做出来的结果参考性很低。停药时间和血液基因检测准确率成正比，风险与机遇并存。  

以我爸爸为例，2021年五月份基因检测，因我爸不喜欢住院，也为了不打破现在岁月静好的生活状态，所以决定安排抽血进行基因检测，因当时9291耐药，我爸体感滑坡式变差，预计停药10-14天，实际停药十天，第八天晚上开始低烧，骨痛明显，第九天晚上出现接近一分钟的抽搐现象，所以第十天马上安排抽血，最终基因检测结果丰度满意，也找到耐药原因了。


Q5:你认为哪些情况需要做基因检测？

如果经济和身体条件允许，3-6个月就可以进行一次基因检测的，精准治疗才能让病人走的更远。

1.初诊病人，基因检测必不可少，穿刺，病理，免疫组化，基因检测已经成为标准流程了。
2.治疗过程不顺利，应该进行基因检测查找原因。
3.靶向药耐药，这个时间段做一次基因检测很有必要，找到耐药靶点，重新更换治疗方案。
4.怀疑上一次基因检测结果准确性，也可以进行一次基因检测对比结果。
5.感觉上一次基因检测数量过少，同样可进行一次完善版基因检测。

基因检测对肺癌病人太重要了，预示着病人是否能争取到一段正常人的生活状态，是否真正的把癌症当成慢性病来控制，生命诚可贵，现在的基因检测很成熟了，通过实时基因报告数据，可以直观的了解病人目前身体状况，就像近视眼的人，戴上了眼镜，揭秘了生病和耐药原因，让治疗变得更加精准，而不是摸着石头过河了。

Q6:出现耐药应该做什么样的基因检测呢？

一代耐药，做个简单检测即可，三代耐药基因建议做个大套餐，检测建议加上TMB检测和PD-L1检测，这样可以更全面的知道治疗方案（针对EGFR等常见突变）。随着靶向治疗时间增加，基因突变复杂性增加，建议增加基因检测数量，赌一把免疫可能性。

我爸爸基因检测第一次是9基因，第二次第三次是20左右基因，第四次上百基因，递增方式。仅供参考。

Q7:作为患者应该重点关注报告里的哪些内容？

各家基因检测公司的报告呈现方式各不相同，重点关注的内容都应该是报告前几页对检测结果的一个结论和概述。尤其包括：
1. 基因突变是否有相应靶向药，推荐的等级高不高？
2. 是否有免疫负疗效或者导致免疫治疗超进展的突变？
3. 是否有可遗传的胚系突变导致家族某些肿瘤患病几率升高？（小套餐没有胚系突变检测，这个不是关键）
4. 如果没有已上市的靶向药可用，是否有相应的临床试验推荐？
5，最后好好看一下检测方法和测序深度。

Q8:应该重点关注哪些基因突变呢，有什么意义？
重点关注以下靶点：

NRAS, HRAS, DDR2, ALK, EGFR, KRAS, BRAF, ERBB2, RET, MET, ROS1，PIK3CA, FGFR3, KIT, PTEN, TP53，BIM

• NRAS, HRAS，像这俩基因突变，并无对应靶向药，但是可以通过突变预测耐药时间和风险。
  
• ALK, EGFR, ROS1，这几个突变不多说，发生几率最大的常规突变。强调一下有EGFR扩增的病友，一定注意，这个扩增提示对奥希替尼是耐药的，但是对特罗凯或者阿法可能敏感，还有昔妥西单抗等
  
• MET, 分为扩增和14跳跃，首选靶向卡马替尼（最新靶向赛沃替尼）。
  
• RET, 融合突变，非小细胞患者发生频率大概1-2%，其中KIF5B-RET最常见，其次CCDC6-RET。推荐靶向药，292,667（普拉替尼），像凡德，卡博，乐伐等，也可考虑。
  
• PIK3CA,鳞癌3.9%突变频率，腺癌2.7%突变频率。此突变和EGFR和KRAS同时存在，对EGFR有耐药提示。
  
• KRAS,是个2C位点，推荐AMG510，作为KRAS突变的首个靶向药，已经获得FDA加速批准上市。KRAS突变被认为是与吸烟密切相关的，因此KRAS突变肿瘤可能具有更高的肿瘤突变负荷，同时KRAS突变被认为与PD-L1表达呈正相关。即KRAS突变，会带来更好的免疫治疗疗效。
  
• BIM,经研究发现，BIM缺失与否，对一二代EGFRTKI治疗几乎无影响，对三代治疗有影响。
  
• BRAF,非小细胞肺癌病人，此突变大部分是V600E这个位点，达拉联合曲美（D+T）联合方案优于单药疗效，无论一线还是后续。数据显示，提示此突变从免疫获益有限。
  
• TP53和PTEN，抑癌基因突变，对预测靶向药耐药时间有提示作用，对化疗敏感性也有提示作用。另外，TP53突变患者用免疫治疗疗效更好，PTEN则相反，和免疫疗效负相关。
  

Q9:如果检测出来没有突变该怎么办？

1、如果是已经经过治疗过的患者，没有停止靶向和化疗的前提下进行抽血基因检测，那么全阴可能性很大的，因变异丰度过低，很难检测出来，药物对基因有抑制作用，停药是为了让药物代谢掉，让血液里面癌细胞进行增殖，已到达检测更精准的目的。

2、再看一下到手的基因检测报告，基因检测所做的项目数量是否完整，现在已经是2021年了，靶向治疗已经作为一线治疗方案很多年了，仍有刚确诊的患者只做单一EGFR这一个基因，我看到这样的报告都很无奈，这样的报告我不心疼钱，我心疼浪费的病理或者血液，或者还有单独ALK EGFR RSO1这三个的，甚至有的地方还不做EGFR。

在我看来，NRAS, HRAS, DDR2, ALK, EGFR, KRAS, BRAF, ERBB2, RET, MET, ROS1，PIK3CA,FGFR3, KIT, PTEN, TP53等基因，对于病情整体控制和整个治疗有效率预测都有关联。如果基因检测本身做的不够完整，建议重新完善一下，举一个我遇到的真实例子，一家上海数一数二的医院，给初诊病人做出来的报告是全阴性，后来家属自行联系第三方检测机构，做出来EGFR19黄金突变，丰度35%，还有TP53，这并不是个例。

3、看一下检测方法，目前有些病友采用PCR荧光法进行检测，有时候这个方法对检测的位点有局限性，可能导致阴性结果，那就得怀疑一下是否存在假阴性可能了，在条件允许的情况下，建议重新进行NGS基因检测。

4、个人认为，癌症的本质还是基因导致的，如果说人类控制着这个世界，那么基因也一样的控制着人类，如果全阴性，只能说明没找到突变，包括正常人，体内也是每天都在也是在进行着基因突变，绝大多数病人存在多个突变的可能性很大，考虑一下增加组织或者血液的测序深度，看看能不能找到突变基因，每个基因检测公司对测序标准是不一样的，深度越深，检测出突变概率越高，相对检测成本也随之提高，所以不排除基因检测公司为了降低成本，没有提高检测深度，从而出现阴性的检测报告。血液深度目前10000×以上，组织3000×以上，是很常见的检测深度了。

5、基因检测公司所使用的试剂和设备成本问题，假阳性概率就高。

6、完善免疫表达，考虑放化疗，免疫或者二者结合，抗血管治疗为主要治疗思路。

Q10:基因检测有突变但治疗无效或很快耐药会是什么原因呢？  

这样的现象很常见了，举例，初诊病人，已知EGFR21突变，影像体感同时判断奥希替尼无效。

1、考虑基因检测靶点不全面，或者检测样本和机构问题导致耐药靶点没有被准确的测出来。
2、肿瘤存在异质性，穿刺组织不同部位基因突变信息不同，甚至每个细胞的突变情况都不完全一致。
3、药物代谢浓度原因。病人由于特殊代谢原因，包括一些酶的缺乏，对于药物吸收效果不好，血药浓度达不到治疗要求。
4、不排除部分检测公司套报告现象，即因为样本问题或者公司本身问题，没有真实进行检测（极少数存在）。

声明：文章选自觅友发帖，文中内容仅为个人观点。不同的患者选择的治疗方式不同，治疗经历仅作学习交流，不可盲目使用。点击文末“阅读原文”可直接进入觅健社区，搜索"阳光"和更多觅友一起学习讨论。

长长的路

首先，正常人做肿瘤基因检测的意义很有限。
针对研发方面：
传统的化疗药物由于缺乏肿瘤细胞特异性，同时会对正常细胞造成伤害，就推动了靶向药的研究和发展。靶向药物就是针对肿瘤细胞特异性存在的研究。《我不是药神》里的格列卫，就是科学家针对白血病中染色体易位产生的融合基因bcr-abl的研究。因为这个基因只存在恶性肿瘤中，那么针对它的靶向药就有很强的特异性，同时又不伤害正常细胞。还有被广泛应用于乳腺癌、胃癌的赫赛汀、针对非小细胞肺癌的易瑞沙，都产生了很好的临床效果。
值得一提的是，肿瘤的发生和发展常涉及多个癌基因的激活或多条信号传导通路，因此目前多靶向药物的联合使用，给癌症患者带来了更多的福音。
针对临床应用方面：
1.有助于对于肿瘤的诊断
癌基因参与了肿瘤的发生发展，理论上对基因检测有助于对肿瘤的诊断。比如Ras基因在很多肿瘤中存在突变，因此对Ras基因突变的检测有助于一些肿瘤的诊断。早期胰腺癌的临床症状十分隐匿，但它是Ras基因突变率很高的肿瘤，并且K- Ras基因突变发生在胰腺癌的早期，因此对血浆DNA中K- Ras突变的检测对胰腺癌的诊断有一定参考价值。再比如近年很火的粪便检测大肠癌、痰标本检测肺癌，都是检测来自肿瘤细胞Ras基因突变。血液病中白血病和淋巴瘤普遍具有细胞遗传学和分子生物学的标志，因此对疾病的诊断具有重要意义。
值得一提的是，粪便检测、痰标本及唾液检测目前还在大规模研究中，还需结合其它临床检查。
2.有助于对肿瘤预后的判断和病情的检测
对乳腺癌患者而言，Her-2检测就很有必要，阳性患者通常喜忧参半，喜的是可以用类似于赫赛汀这样的靶向药，忧愁的是Her-2过表达增加乳腺癌的侵袭性，这类患者往往易复发、预后较差。根据Her-2基因拷贝数可以判断预后情况，比如单细胞中拷贝数超过5，则提示患者生存率降低。Her-2蛋白含量高表达的患者半数生存期只有三年，而正常表达的患者半数生存期为6-7年。
Her-2表达水平与患者对放化疗的敏感性相关，Her-2过表达的肿瘤患者细胞经常表现出对放化疗的耐受，因此对Her-2状态的监测也有助于知道临床用药。
3.有助于指导靶向药物的使用
应用于非小细胞肺癌的靶向药吉非替尼就依赖于基因检测：大部分携带EGFR突变的患者对吉非替尼的治疗有效。但是如果其下游基因Ras因基因突变而激活，则其疗效就会变得非常有限甚至无效。
另外靶向药物不是神药，并不能一劳永逸也得益于基因检测。因为靶向治疗往往初次使用效果较好，但是用一段时间后会发生耐药，这是因为癌基因会发生新的突变或其他通路被激活。这就是为什么有些临床医生在经过了一定时间后建议重新做检测的原因，还是刚刚说到的EGFR，T790M二次突变、K-Ras突变、c-Met扩增均会发生非小细胞肺癌患者对吉非替尼的耐药。以此基础上，科学家也研究出了二代小分子药物用于克服患者的耐药情况。
因此，基因检测适用于有一定经济基础、对治疗态度非常积极，愿意为“相对延长”患者生存期而埋单的家庭。如果治疗意愿不是非常强烈，经济状况不佳的，可不做选择。

清风寡欲

癌症是一种基因病。
基因中包含两种跟肿瘤发生相关的基因，一个叫原癌基因，一个叫抑癌基因。原癌基因如果不受控制的激活，就会得癌症，抑癌基因如果失活，就会得癌症。当然，要真的发病，需要发生至少两三个这种关键的突变才行。
如果对你的正常组织进行癌基因检测，能够发现你是不是已经有了一个可能是你的父母遗传给你的这种突变。尽管你有突变时仍是健康的，但这将导致你比别人更容易积累到癌症爆发所需的突变数量。也就是说，你的癌症发病几率更高。如果发现了，可以做适当的预防。比如你肺癌高发，那么你就更不能吸烟啦。而且相较于其他人，你要更早的开始规律性体检筛查。甚至像某星那样索性割掉某些组织。
然而这些预防有没有用，存疑。
而如果你已经发生癌症了，对于切除出来，或者活检组织，可以进行基因检测。看看有那些突变。
于是大家就会把你的突变跟文献、指南进行比较，看看有没有别人报道过的，适用于那种治疗方案。基因检测公司会把这些临床证据收集在数据库中用于比对。并依此反馈给患者，你跟历史报道中哪类人群有相同突变，可能适用于哪种药。
但是！我们还是要说但是。目前能够找到合适的推荐药物的几率是多高呢？10%左右的案例可以提供建议。随着时间的积累，数据库的增加，大数据分析的方法改善，这个比例会上升。但是不是现在。
一个问题是：这里面有部分突变是司机突变（driver）。是导致你的组织癌变的，支持癌细胞生长的。问题是我们不知道哪些是。就算同样有Krase突变，你也不一定就是因为这个。家里进贼了，门户洞开，窗户也开着。你不一定能分清门是问题还是窗是问题。照着别人的经验把门堵住了，但其实贼是只走窗户的这种事情不少见。而且事实上，癌症基因及突变数量众多，你很难真正找出来问题所在。就像一个城市，光靠几个主要路口设卡盘问，很难抓住一个逃犯一样。
通过数个基因形成的基因签名来分析就要好得多。通过同一条通路上多种基因分析，就像先看见窗户洞开不算，还要看看窗户后面有没有脚印，后面的椅子有没有倒，再确定是不是从窗户进来的。这就精确了很多。目前主要采用二代测序之后，对全基因组表达谱进行大数据，机器学习的方法进行分析。寻找这种基因签名算法。再对患者进行评分。
但是，机器学习最怕的就是没有确定性的数据。为什么围棋机器能够下过人类？因为输赢，规则很确定。让机器学习，一局赢了，一局输了，最后就会形成每一步如何下能赢的几率判断。但是如果我不告诉你输赢，机器就没法学。告诉你这局的结果60%可能算是赢。机器也没法学。这里的输赢，就是临床治疗的结果。
而各个机构的临床数据不统一，患者依从性也不一样，也不一定是用同样的药物（联合），剂量可能也不一样。这种数据给大数据分析带来巨大困难。所以目前几乎没有哪个机构真正把这种搞出来了。
理想化的将来，有一天癌症只需要进行基因检测就可以个性化诊疗。然而这个未来现在能看见，却摸不着。

长长的路

对于肿瘤患者，基因检测是用来了解肿瘤的分型并用于指导治疗的。比如egfr基因突变的肺癌可以使用egfr tki药物，alk突变可是使用克唑替尼；乳腺癌her2+可以使用曲妥珠单抗等等。对于高危人群，基因检测可以用来发现高危人群，还可以用来早期诊断等等。

感恩由您

1. 发现家族性易感基因，做到零级预防，做到不发生或延缓临床前期症状的出现。
但是，我要说的是有些家族性肿瘤比如乳腺癌、结直肠癌还是可以做做的。但是还有很多肿瘤没有具体的易感基因具体信息，都是冰山一角。做什么肿瘤检测能查几百种的那个就不要信了。
2.有利肿瘤选药
现在很多靶药是要做基因检测的，比如EGFR基因比如BRAF基因。
为什么要做基因检测呢？因为知道了你体内是什么基因突变 了，才好针对的用哪个靶药，这样减少药物副作用，提高对肿瘤的选择性，尽可能的控制病情。
3.有利肿瘤分型和疾病进展监测
现在有的肿瘤比如白血病，就是有根据基因分型，来确诊是哪种亚型，也是有利于治疗方案的选择；而且白血病的监测如缓解期都有基因突变的检测，来判断药效及预后情况。