干货分享 | 药物游离态 or 盐型，实验如何选？ | MedChemExpress (MCE)

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准备购买荧光素酶 (Luciferase) 的底物 D-Luciferin，咦！D-Luciferin，D-Luciferin sodium，和 D-Luciferin potassium，这三个化合物是一个东西吗？要选哪个进行实验比较好？

听说 MCE 家最近出了一个 “药物游离态 or 盐型，实验如何选？” 专门介绍了你关心的这个问题哟，我们一起来看看吧~

01
化合物为什么要成盐？

药物溶解度是反映药物溶解性的重要指标，直接影响药物在体内吸收与生物利用度。水是药物的首选溶剂，但大多数药物为弱酸性或弱碱性，水溶性差，化合物成盐是解决药物溶解度差的有效方法之一[1]。

化合物成盐：

• 化合物的游离态，指的是药物分子在未被任何离子结合前的原始形态。游离态药物的溶解性、稳定性和生物利用度往往因化合物而异，具有较大的不确定性。
• 成盐是指药物分子与酸或碱结合，形成盐类化合物的过程。如果化合物是酸性的，他们可形成药学上可接受的阳离子形式盐；如果化合物是碱性的，则可形成药学上可接受的阴离子形成盐。
  
• 常见的酸式盐有盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐等。
  
• 常见的碱式盐有钠盐、钙盐、钾盐、锌盐及葡甲胺盐等。
  
  

表 1. 原料药中常见阴离子和阳离子的分布。

02
化合物成盐，有何优势？

一、成盐：改善药物分子理化性质，显著提高溶解度和溶解速度。

案例一

例如，姜黄素是一种天然多酚类化合物，具有众所周知的抗癌特性，但是较差的溶解度和渗透性阻碍了其作为抗癌药物的使用。科学家利用亲水小分子 L - 精氨酸与弱酸姜黄素形成盐，可以提高其溶解度[2]。

图 1. 姜黄素及其盐离子形式在溶解度和 ph 上的差异[2]。

姜黄素和姜黄-L-精氨酸物理混合物 (PM) 和共沉淀物 (Coppt) 溶液在平衡时的溶解度 (A) 和 pH 值 (B)。

案例二

Dorsomorphin  是一种选择性，ATP 竞争性的 AMPK 抑制剂。Dorsomorphin 这个产品在水中几乎不溶解，但可用 DMSO (酸调节 ph) 的方法进行溶解，或者直接用 1 M HCl 进行溶解。Dorsomorphin dihydrochloride  是 Dorsomorphin 的盐酸盐形式，在水中的溶解度大大提高。

表 2. Dorsomorphin 和 Dorsomorphin dihydrochloride 溶解度对比。

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二、成盐：提高化合物的稳定性

当暴露在不利条件下，包括强光照射 (4500±500 勒克斯)、高湿 (92.5±5% 相对湿度)、高温 (50±2°C) 和加速测试条件 (40°C/75±5%相对湿度) 时，Albendazole 的三种盐离子形式均表现出比 Albendazole 更强大的物理稳定性[3]。

图 2. 成盐提高 Albendazole 的稳定性[3]。

4500 lux、92.5% 相对湿度以及 50℃ 的条件下，在 0 天、5 天和 10 天对阿苯达唑（A）、阿苯达唑-富马酸（B）、阿苯达唑-酒石酸（C）和阿苯达唑-盐酸（D）样品进行实验性粉末X射线衍射（PXRD）测试的数据。

成盐：其他优势？

降低吸湿性：改善药物的储存及稳定性能。

改善渗透性：改善药物穿透膜或其他屏障的能力。

改善用药依从性：改变味道、气味或给药途径，提高患者用药依从性。

改善药效：反离子的药理行为可能会降低副作用。

减少注射剂在注射过程中产生的疼痛。

改变熔点或其他性质，使活性药物分子适用于新的剂型。

提高药物纯化、处理和加工工艺的便利性。

改善与辅料的相容性。

03
盐形式 or 游离态，如何选择？

大量成盐药物在临床上得到应用。从 2015 年到 2023 上半年 FDA 批准的 219 个小分子化学新药来看，盐类药物共有 77 个，占 35%。其中盐酸盐最多，总共有 24 个。对甲苯磺酸盐位列第二，有 8 个。钠盐、甲磺酸盐并列第三，各有 6 个[4][5]。

图 3. 2015 年 -2023 上半年 FDA 批准的盐型药物。

Tips:

生物等效性 (Bioequivalence，BE) 研究是以预先确定的等效标准进行的比较研究，是保证含同一药物活性成分的两制剂在体内行为的一致性，以及是否可互相替代的依据，是药物评价的重要指标。

一般情况下，我们认为游离态的药物和盐离子形式药物是等效的，例如 Oseltamivir free base  是一种具有口服活性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，具有抗病毒效果。文献报道 Oseltamivir free base 和 Oseltamivir phosphate  在小鼠体内表现出一致的抗 maPR8 流感病毒活性[6]。BM635  是 MmpL3 的抑制剂， 具有出色的抗分歧杆菌活性。BM635 具有甲磺酸盐 BM635 mesylate 和盐酸盐 BM635 hydrochloride 等盐离子形式，Giovanna Poce 等人的研究发现，BM635 及其不同的盐离子形式都具有抗分歧杆菌活性[7]。

图 4. Oseltamivir free base和 Oseltamivir phosphate 在小鼠模型中具有类似的抗病毒活性[6]。

七周的雌性小鼠感染 maPR8 流感病毒，病毒剂量为 5 MLD50 (小鼠致死剂量)。然后，口服给予 0.1、1 或 10 mg/kg Oseltamivir free base (A 和 B) 或 Oseltamivir phosphate (C 和 D)，每天两次，连续 5 天。感染后 14 天内，评估体重变化 (A 和 C) 和生存率 (B 和 D)。*P < 0.05。小鼠肺切片 (放大倍数，100×) 在感染后 7 天用苏木精-伊红染色 (E)。箭头指示小血管和细支气管周围的间质水肿和炎症细胞浸润，以及肺泡腔。箭头指示小血管出血。

在进行细胞和动物实验时优先选择溶解度符合实验要求的产品。如果一个产品具有不同的盐离子形式，可以根据其稳定性等进一步进行选择。例如，D-荧光素有三种产品形式：

D-荧光素 (游离态)：游离酸的溶解度较低，H2O 中的溶解度 : < 0.1 mg/mL (不溶)；D-荧光素钠盐虽溶解度较高 (H2O 中的溶解度: 250 mg/mL)，但稳定性较差。D-荧光素钾盐，溶解度较高 (H2O 中的溶解度: 17.5 mg/mL) 且稳定性较好，因此，D-荧光素钾盐是生物实验的首选形式。

值得注意的是，并非所有药物都适合形成盐，这取决于药物的化学结构和预期用途。例如在动物给药的时候，如果动物为高钾血症模型，则不能使用钾盐来进行实验，因为这样会进一步增加动物体内的血钾浓度，加剧心脏等器官的毒性。

参考文献：
[1] Williams HD, et al. Strategies to address low drug solubility in discovery and development. Pharmacol Rev. 2013;65(1):315-499.

[2] Fatease AA, et al. A Novel Curcumin Arginine Salt: A Solution for Poor Solubility and Potential Anticancer Activities. Molecules. 2022;28(1):262.
[3] Yan H, et al. Improving the Solubility, Stability, and Bioavailability of Albendazole through Synthetic Salts. Molecules. 2024;29(15):3571. Published 2024 Jul 29.
[4] Bharate SS. Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019. Drug Discov Today. 2021;26(2):384-398.
[5] 药化行者。药物成盐，可以成哪些盐？
[6] Shin JS, et al. Comparison of anti-influenza virus activity and pharmacokinetics of oseltamivir free base and oseltamivir phosphate. J Microbiol. 2017;55(12):979-983.
[7] Poce G, et al. Pharmaceutical salt of BM635 with improved bioavailability. Eur J Pharm Sci. 2017;99:17-23.