有一个循环肿瘤细胞是什么概念？

笑看风云

宫颈癌1B期，浸润深度6mm，已做切除手术，病理显示其他部位无转移，打完两个疗程化疗以后做检查，结果显示还有一个循环肿瘤细胞，这是什么概念？（抱歉，我对医学一窍不通，可能专业名词表述不准确）

原文地址：https://www.zhihu.com/question/371691796

继续前进

CTC 是指存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称 ，它通过从原发或转移肿瘤组织脱落至血管中进入血循环，其中少数细胞能够克服自身及血液循环中各种因素的杀伤作用，存活并且能够顺利完成侵袭转移，导致疾病的进展。


1869 年，澳大利亚学者Ashworth在一例转移性癌症患者的血液中首次观察到了 CTC，认为患者体内的实体瘤会将一些肿瘤细胞释放到血液中，而血检中发现的肿瘤细胞与实体瘤细胞具有相同的生物学特性。随着CTC 在多种上皮源性肿瘤中被检测到，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌等，CTC 相关的研究已经成为肿瘤临床研究中的前沿和热点。由于CTC检测的非侵入性、实时性、可以反复取样以及可动态监测肿瘤进程等优势，引起了临床工作者的广泛关注，CTC检测已经通过美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 的认证。
近些年， 随着CTC研究深入和临床需求扩大，CTC检测也已从先前的细胞计数逐渐朝着细胞计数结合分子分型的综合分析发展，对肿瘤患者的预后判断、疗效预测、疗效评价及复发转移和耐药分析都具有重要意义。这也使得CTC检测成为当代“精准医疗”体系中具有代表性的诊断技术。


Cristofanilli 等人于 2004 年进行了第一项大型、多中心临床研究，评估 CTC 在晚期乳腺癌患者中的预后价值。研究结果显示，同< 5 个 CTC 的患者相比，在 7.5 ml 预处理血液中发现≥ 5 个CTC的患者的无进展生存期 (PFS) 更短 。在同一年，CTC正式被美国FDA批准成为乳腺癌预后标记物。随后，多项临床试验陆续证明，在其他癌种如结直肠癌、前列腺癌和肺癌等，CTC 在预测预后和监测治疗效果方面也有独特优势，CTC顺利进入AJCC和NCCN等国际临床权威指南。
随后，中国的研究团队也验证了基线及治疗后的CTC能够预测晚期乳腺癌患者的预后。2017年一项来自北大肿瘤医院的针对超百名转移性乳腺癌（MBC）患者的临床试验验证，中位随访时间为 16.3 个月（范围：9.0-31.0 个月），基线时≤2个 CTC/2 ml血液的患者的PFS显著长于 >2个 CTC/2 ml 血液的患者（17.0 个月对 8.0 个月；P = 0.002）；在基线和首次治疗评效时，均发现 ≤2个 CTC/2 ml血液的患者相对＞2个 CTC/2 ml 血液的患者，也拥有更长的PFS 。


CTC的价值逐渐获得认可，但需要提示的是，不同检测机构的采血量不同，界定有临床意义的阈值也不同，还是建议根据病情和CTC数值综合判断，来辅助制定治疗方案。

清风寡欲

为了监测肺癌治疗效果，我们可以做哪些检查？
最平价的方法，是胸部CT+肿瘤标志物，一次几百块就能搞定。
最贵的方法，是ctDNA评估MRD状态，一次好几大千。
但是，最平价和最昂贵的方法之间，还有一个中间状态，就是循环肿瘤细胞（circulating tumor cell）的定量检测，俗称CTC检测。
据我所知，测一次3000～4000元。
MRD我们已经聊过很多了，那么今天我们来唠唠CTC。



什么是CTC？
循环肿瘤细胞（circulating  tumor  cells, CTC）是指自发或因诊疗因素从肿瘤原发灶转移灶脱落并释放进入外周血液循环的细胞。
这些循环在血液里的肿瘤细胞，就如同孤魂野鬼般在身体内四处游荡，其中绝大多数不会有什么危害，但是少部分却可能成功地躲过免疫系统的监视而在体内器官定植成瘤，从而诱导复发/转移。
所以，CTC越多，复发风险越高，治疗效果越差。
而与此同时，CTC高度来源于肿瘤组织，因此受到其他因素干扰很小。
看起来既可靠，又稳定。真是这样吗？



研究解读   为了更好地了解CTC对肺癌的诊疗价值，我登陆了国际临床研究注册忠心，筛选那些已经呈现完结状态的研究并搜索全文，顺藤摸瓜，找到了三项研究。




第一项研究，来自广东省人民医院吴一龙团队，发表于2023年<肿瘤学治疗进展>。
研究纳入150名初治状态为III-IV期的非小细胞肺癌患者，采用一线含铂双药化疗，并在化疗前、一程化疗后、四程化疗后以及疾病进展期抽取血液样本，分析CTC数量和治疗效果的相关性。
研究显示：
CTC持续阳性效果最差


在治疗过程中，CTC呈持续阳性的群体效果最差，中位无进展生存时间3.0月，中位总生存时间5.6月。
非持续阳性群体，CTC变化不能预测预后
进一步分析发现，尽管CTC持续阳性群体效果最差，但在非持续阳性的群体中，不论是持续阴性、基线阴转阳、或基线阳转阴，组间的疗效差异并不明显。

生存曲线比较杂乱，此处就不予以展示，需要看原文的朋友可以通过官网下载。

进展时的CTC不能预测预后




整组患者中有120人出现疾病进展，其中95名在进展状态下抽取血液标本，分析显示，进展时CTC呈阳性和CTC阴性患者之间疗效并无明显差异。

总生存时间：阳性 vs 阴性，12.8 vs 9.5，p=0.606

第二项研究，来自2023年的<肺癌转化研究>，和前面研究不一样的地方是，这个研究专注于更加早期的患者（I-IIIA期），分析的是在手术切除的患者中，CTC能否有效地预测远期效果。




最终前瞻性纳入180名患者。
术前抽血：N=180；
术前抽血+术后抽血：N=93；
术后抽血+术后抽血+辅助化疗后抽血：N=56。
数据显示，术前抽血CTC<1和术前抽血CTC≥1相比，两组患者在PET/CT摄取、疾病分期、病理类型、复发风险乃至复发模式，均无明显差异。
而当以CTC=5为节点进行区分，不论是术前CTC，还是术后CTC，均不能实现对总生存的有效区分。




第三项研究，来自柳叶刀大子刊<柳叶刀.呼吸病>，探讨的是将CTC用于肺癌筛查的可行性。
研究者从法国多个医疗中心前瞻性纳入符合肺癌筛查试验标准的潜在患者，总共614名。
所有入组者均接受每年一次的定期CT随访和外周血CTC检查，旨在评估CTC检查能否帮助肺癌筛查。
最终结果显示，29例筛查出的肺癌患者，没有一例检出可疑的CTC细胞（27例阴性、2例结果无法判断）；而检出CTC阳性的人群，也未见发展出恶性肿瘤的病例（包括肺内和肺外）。



写在最后


以我来看，CTC的价值如同鸡肋。

《三国志·魏书·武帝纪》裴松之注中写到：《九州春秋》记载：“时王欲还，出令曰‘鸡肋’，官属不知所谓。脩曰：‘夫鸡肋，弃之如可惜，食之无所得，以比汉中，知王欲还也’。”

说它食之无味，是因为CTC在预测肺癌远期效果方面，乏善可陈。

前面陈列的两项前瞻性研究，其中针对晚期肺癌开展的、来自吴一龙教授团的数据指出，CTC的价值仅仅在筛选出那部分效果最差的患者群体。

所谓CTC持续阳性的群体。

而针对非持续阳性患者，CTC不论是持续阴性、还是由阳转阴、抑或由阴转阳，远期效果均没有明显差异。
而在针对早期可手术肺癌开展的研究则进一步深化了这种结果，即术前/术后CTC计数，不论采用1还是5作为节点，不能有效区分预后。
而CTC在筛查肺癌方面，更是没有帮助。

发表于柳叶刀大子刊的前瞻性临床研究中，29例筛查出的肺癌患者，没有一例检出可疑的CTC细胞（27例阴性、2例结果无法判断）。
没错，现在有一些回顾性研究证明CTC可以帮助肺癌疗效预测。

但是，我们现在讲证据更要看级别，轮结果稳定性和证据级别，前瞻性研究远远凌驾于回顾性研究之上，更不用说前瞻性注册类临床研究了。
而三个前瞻性注册临床研究，几乎口径一致地否定CTC在肺癌疗效、早筛方面的效果，这就很说明问题了。
此外，CTC检测目前还没有统一的行业标准，而采用不同的检出方法往往会得到不同的结果。
这就很尴尬了，肿瘤标志物检测至少还有标准，我们都知道CEA的范围是0~5ng/ml，超了就是超了。

但是，CTC没有标准，可能用这个方法在这个医院测出来超了，但是换到另外一个平台，采用另一种方法就是另一个数字了。
所以，要测CTC，就只能认准一个平台，持续地监测下去，还不能中途换平台，因为本来就不准，换了就更不准了……
但是和鸡肋价值不对称的是，CTC的价格奇高，测一次将近4000元。
论CTC的核心价值，提示预后而已，在没办法改变临床干预的前提下，说白了就一个大号的肿瘤标志物，实在配不上这么高的价格。
其实，CTC在诞生之初，确实吸引了全世界的目光，大家都认为抓到了肺癌发生发展的关键所在。

于是，基于CTC的前期筛查、预后预判、风险评估、乃至耐药监测的研究全部都扑上去。
但是，这么多年过去，CTC早已风光不再，一系列阴性的研究结果给我们最大的启示是，通过单纯的CTC计数是没办法实现预定科学目标的。
CTC的研究需要更加深入，我们需要从循环肿瘤细胞的笼统计数，深入到他们的表型分类或者基因内核，这就是现在的ctDNA-MRD技术。
和CTC不同，ctDNA技术-MRD技术的前瞻性临床研究结果，清一色全是阳性结果，相关的前瞻性干预临床研究已经开始入组，相信过不了几年就可以和大家见面。
但即便如此，我们仍然说，这项技术还是不够成熟，还有许多需要改进的地方。
这是因为，现有的研究设计主要针对的是MRD的大块抛光，而做不到细节打磨。
所以，MRD是个好技术，是一个非常有前景的好技术，但细节还需要进一步完善，我们还需要冷静。
但是，CTC呢？
它只是个有潜在研究价值的科学话题，但距离成为一个实用的临床技术，还有很长的路要走。

检验医师

    本文作者：阎影教授 史秀博医生   （如需转载，请标明作者和出处）


  从癌症患者的血液标本可以了解某种肿瘤特征的方方面面。这种概念和实践在白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液肿瘤中已经确立和实现。不仅如此，这种理念和技术的进展，现在也已经开始应用于实体肿瘤：乳腺癌，结肠直肠癌，膀胱癌，前列腺癌，胰腺癌，黑色素瘤和肺癌等。

  循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测也称为液体活检。
一、什么是ctDNA检测？


    首先，我们知道肿瘤是由肿瘤细胞构成的，肿瘤细胞内的细胞核的主要成分就是DNA。在肿瘤细胞增殖，不断经历的细胞周期变换的过程中，肿瘤DNA的片段可以进入血液，这些在血流中的肿瘤DNA片段，就是肿瘤循环DNA，简称ctDNA。

  ctDNA的检测，就是在血液中找出这些肿瘤细胞来源的DNA片段，然后加以检查和识别。目前也有误解认为只有细胞死亡后DNA才能脱落出来，这种说法并不全面。癌细胞具有自我更新的能力，其死亡和新生同时都在发生，因此DNA的释放也是一个动态的过程。随着肿瘤的进行性生长，血液中ctDNA的含量可能会逐渐增高。


    虽然ctDNA技术还属于新兴技术，但是，检测和识别血液中ctDNA携带的肿瘤信息，确实有助于指导癌症的治疗。在某些患者中，可以通过这些漂浮在血液中的ctDNA片段来诊断、监测、以至鉴定潜在的肿瘤治疗靶点。

二、ctDNA和cfDNA有什么不同？

    在血循环中游动的DNA中，ctDNA并不是唯一的DNA。因为，肿瘤细胞并不是体内唯一能释放DNA片段的细胞。血循环中其它来源的非肿瘤细胞，也可以释放DNA片段。这类非肿瘤细胞来源的DNA片段，被归类为无细胞DNA（cell-free DNA）简称为cfDNA。

    那么，医生在检查血液样本时如何区分这两类不同的血循环DNA呢？通常的方法是检测DNA的长度，cfDNA一般是较长的DNA链，而ctDNA通常是较短的DNA片段。


ctDNA测试图示


三、ctDNA 在癌症诊治中有哪些用处呢？


    首先，ctDNA检测是个能判断癌症患者预后的工具，可以帮助判断癌症患者可能的预期生存期和复发风险。许多数据表明，ctDNA的定量能帮助确定患者是否可能面临更高的复发风险。

    其次，ctDNA可以帮助和指导医生去选择临床治疗方案。通过对ctDNA的基因测序，能确定可供选择使用某种靶向药物治疗的基因突变是否存在，或者找到患者是否合适接受某种特定治疗的生物标志物。这样，医生就可以帮助患者避免无效的药物治疗。

    将来，通过ctDNA检测技术，有可能对于那些高度恶性的癌症患者，获取能改变其起始的治疗方案，并获得巨大疗效收益的基因突变信息。已有数据显示，通过ctDNA测试确定的某些基因突变，或对血液中ctDNA含量的检测，已经用于指导肺癌等疾病靶向治疗的选择和制定针对结肠癌的最佳治疗方案等。

    最后，随着检测技术的完善，ctDNA也能帮助监测患者对治疗的反应，通过在治疗前和治疗过程中不同时段采集血液样本，可以跟踪治疗是否有效，或识别肿瘤发展过程中出现的新的基因突变。




    ctDNA检测可以将患者体内肿瘤的动态发展过程连接一起，无需额外的创伤性活检。仅从血液中采集的标本，就可以得到骨胳或肝脏等其它脏器中基因改变的线索和答案，而不必再去那些组织和脏器中穿刺活检，给患者造成额外的麻烦和负担。

第四、通过临床试验改善ctDNA检测的效果


    虽然ctDNA液体活检的前景广阔，但这项工作仍然属于新兴技术，其最佳应用尚未得到充分开发和确定。特别是如何分析处理所有从ctDNA获得的信息，仍然需要进一步完善。大样本临床试验是将这项技术真正推向临床的最佳方式。需要鼓励患者与他们的医生咨询和交流，使患者明了ctDNA检测是否对他们疾病的治疗有利，如果对患者适合和对选择治疗方案有利，就有必要作ctDNA检测和参加临床试验。

    在未来几年，将会更清楚地了解如何以及何时使用ctDNA检测，最终达到为我们的患者获得最佳的临床治疗效果的目的。

长长的路

一个循环肿瘤细胞什么都不能说明，后续继续检查吧，不同检测方法对阳性的判定不同，一般有2个以上才是阳性，健康人检查出一个也是正常的，所以后续继续检查吧，这个看不出啥。

检验医师

循环肿瘤细胞是存在与外周血液循环中的各类肿瘤细胞的总称。循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体（exosome）组成液态活检的三大目标。
循环肿瘤细胞可来自肿瘤原发灶，转移灶或不明部位，也可能是在实体瘤病灶形成前脱落入血。
对于健康人，每个人可能或多或少都存在循环肿瘤细胞，但是正常机体会清除而不至于形成肿瘤病灶。
肿瘤的个体化治疗：对于肿瘤患者，循环肿瘤细胞的多少或特征可能能对肿瘤发生、转移、预后起到提示作用。通过外周血富集分离CTCs，直接分析CTCs或细胞培养后分析分子表观遗传学特征，进行CTCs免疫分型、原位杂交、基因突变、表达以及基因组的测序分析，找到药物敏感靶点与耐药位点，实现肿瘤患者的个体化治疗。
肿瘤的早期筛查：有研究显示，肿瘤在1-2毫米时，影像学等传统手段通常检测不出，但在多种癌症的早期发展阶段，血液中即可检测出CTC。对于高风险人群，定期进行CTC检测，有助于癌症的早发现。
目前CTCs的检测技术主要有阴性富集，阳性富集（免疫磁珠分选），微流控过滤法，密度梯度离心等方法，但受限于技术的灵敏性和特异性，暂时还没有全面发挥CTCs在临床应用中的作用。