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也可以了解一下凝血因子XI(FXI)
<hr/>凝血因子XI(FXI)自述
凝血因子是在血液中直接参与凝血过程的各种蛋白组分,按照其被发现的顺序,世界卫生组织用罗马数字编号命名,有凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、Xlll等。其中,凝血因子XI(FXI)是在肝脏中产生的一种凝血蛋白,在血浆中以约5 μg/ml (30 nM)的速度循环。
多数凝血因子以无活性酶原形式存在,当某一凝血因子被激活后,可以使许多凝血因子按一定的次序先后被激活,彼此之间有复杂的催化作用,这一过程称之为“瀑布学说”。FXI是FXIa的酶原形式,在钙离子的辅助下,凝血因子IX可将FXI(FXIa)激活。
凝血因子XI可作为减少血栓形成药物的靶点
动脉和静脉血栓栓塞是医学面临的难题之一,传统抗凝剂在治疗血栓的过程中已有明显疗效,但是由于其对多种凝血因子的非特异性抑制会导致出血风险增加。FXI在止血过程中起辅助作用,但在血栓形成中起主要作用,机体内的FXI水平升高时,发生血栓事件的概率增大,FXI水平降低可降低血栓形成风险,同时仅有轻微的出血倾向并且发生自发性出血的不良反应极为罕见。凝血的内在途径,包括凝血因子XI(FXI),作为更安全的抗凝药物的潜在靶点而受到关注。临床前研究和流行病学数据表明,FXI缺乏或抑制可以减少出血,防止血栓形成。因此,FXI可作为新型治疗血栓以及预防血栓形成药物的靶点,有望将危及生命的血栓风险降至最低。
图1:FXI在止血与血栓行程过程中的作用(引用文献见参考文献)
FXI的检测
凝血因子有基于活性和抗原两种检测方法学。在凝血过程中,凝血因子抗原含量以及凝血因子活性都是决定功能水平的关键因素,活性与抗原的检测结果趋势是一致的。目前临床上检测的基本是凝血因子活性,血浆中内源性凝血系统任一凝血因子缺乏,都会导致部分凝血活酶时间延长。用乏XI因子血浆和稀释后的患者血浆混合,加入适量磷脂和表面激活剂来激活内源凝血途径因子,再加入钙离子触发凝血过程,然后测定凝固时间。结果用不同稀释度标准血浆、正常和乏XI因子混合血浆制成标准曲线,用标准曲线将凝固时间转化为活性。药明康德生物分析部使用商品化试剂盒,基于CAP体系法规,根据NCCLS H48-A《凝血因子活性测定;批准指南》、WS/T 220-2002《凝血因子活性测定总则》建立成熟的FXI-Activity检测方法。
由于活性测定是通过凝固时间换算的,而不是特异性检测凝血因子含量,所以干扰凝固时间检测的因素,可能干扰凝血因子活性的检测。基于抗原抗体特异性结合的免疫学方法检测凝血因子抗原特异性更高,如酶联免疫吸附法(ELISA)。ELISA法具有高灵敏度、高特异性以及高重现性的优势。药明康德生物分析部使用商品化试剂盒,基于CAP体系法规,根据ICH M10建立成熟的FXI-AG检测方法。反应孔预先包被山羊抗人FXI多克隆抗体。血浆样品被稀释后加入反应孔中,在这个过程中呈递的FXI-AG与包被的抗体结合,之后洗去未结合的反应物,将过氧化物酶标记的山羊检测抗体加入反应孔,并允许与捕获的FXI结合。再次洗涤孔,并使用TMB(过氧化物酶底物四甲基联苯胺)溶液,反应固定一定时间后转变为蓝色,与酸反应猝灭后变为黄色,在酶标仪设置的450nm波长处的吸光度与捕获到孔上的FXI-AG的数量成正比。为临床试验评价FXI-AG提供更灵敏、更可靠的全新评价指标。抗原的检测可以弥补活性检测的不足,二者相辅相成,有助于各种凝血成分缺失导致的疾病分型。
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参考文献
Greco A, Laudani C, Spagnolo M, Agnello F, Faro DC, Finocchiaro S, Legnazzi M, Mauro MS, Mazzone PM, Occhipinti G, Rochira C, Scalia L, Capodanno D. Pharmacology and Clinical Development of Factor XI Inhibitors. Circulation. 2023 Mar 14;147(11):897-913. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062353. Epub 2023 Mar 13. PMID: 36913497.
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