药法修订下的创新机遇

千姿百态

日前，CFDA下发《药品注册管理办法》修正案(征求意见稿)(下称《征求意见稿》)，对《药品注册管理办法》(下称“28号令”)初作修订。业界普遍认为，此次修订主要着力点在于鼓励药物创新，在此举措之下，药企研发有望迎来新的发展机遇。

以鼓励创新为主轴

记者：从《征求意见稿》来看，其改进与创新主要体现在哪些方面？

史立臣：《征求意见稿》主要是对28号令进行修补，增加了鼓励药物创新的条款，如新药临床试验期间变更可补充申请，有利于我国药企在新药研发上的临床操作；强调了与专利法的衔接，删除了过去申请专利未到期药品的仿制必须在专利到期前两年内才可申报的相关条款等。而其他方面的改进则不大，许多药企非常关注的方面都没有提出有效的解决措施。

史哲：基于目前的法律框架，以及《药品管理法》未作修改的情况下，《征求意见稿》尚且谈不上创新，只是基于28号令的运行体制在操作层面进行更改，并对28号令与专利法的衔接漏洞进行修补。具体看来，其更改主要体现在四方面：新药临床试验期间变更可以补充申请的形式申报，新药监测期已受理的同品种申请不退回，仿制药申请人提出注册申请不再受时间限制以及生产现场检查环节挪后。

记者：在您看来，《征求意见稿》中哪些条款会对我国药物创新带来较大的影响？

史哲：在研发过程中，企业可能会出现资源整合、并购，导致申请人发生变更；同时，生产工艺、处方、规格等也可能发生调整。而28号令要求申请一旦递交便不可更改，导致许多企业最终只能撤回申请。如今提出新药临床试验期间变更可以补充申请的形式申报，显然更符合药物研发的实际情况，且能为企业节省不少资源，监管部门的操作性也更强。

黄金龙：新药临床试验期间变更可补充申请，对提高我们的产品质量、优化工艺将带来极大好处。此外，之前28号令中规定专利产品到期前2年可申报，是因为我国当时的产品审批时间多在两年左右，与专利到期时间基本同步。但如今，我国新药审批时间无限制延长，取消时间限制后，企业可应势提前申报、研制、申请生产，在专利到期前完成所有的研究、审评审批工作等。这对药企抢仿国外专利产品，客观缩短其在中国市场的独占地位，是有好处的。

史立臣：取消提前两年报批的规定，药企可提前布局战略领域的新药项目，延长研发时间，便有更多的新药研发机会和市场机会。然而，《征求意见稿》中提出新药监测期已受理的同品种申请不退回的规定，会给一些已经申请受理的企业造成很大的压力，因为不能中途改变剂型或者研发方向，只能等候观测期结束。

临床审批应放松

记者：《征求意见稿》中仿制药维持“一报两批”与业界“一报一批”期望背离，您认为这一决策是基于什么考量？

史哲：我国仿制药的注册申请采用先批人体生物等效性试验（BE），再批生产的“一报两批”程序，主要是基于公众用药的可及性、目前我国仿制药市场同质化竞争激烈及国内仿制药申请多而药监部门资源有限的情况。

同时，我国正在进行仿制药一致性评价，原来批准的许多品种在进行再评价后，可能会退出市场，因此对仿制药报批便限制得更严格。而“一报两批”程序导致审批周期变长、成本更高，能在一定程度上遏制同质化现象。但事实上，仿制药与原研药有一致性的要求，其安全性方面并不存在担忧，因此各方面都应简化处理。

史立臣: 这是基于对仿制药的质量控制角度和专利权变相维护考虑，因为可能一些专利药即将到期时，通过诉讼或者增添针对专利药品新的专利内容的手段，可以进行延长专利保护期申请，而“一报两批”可以在BE阶段就堵住仿制可能，有利于专利药企对专利品种的延长占有。而从目前CFDA取消提前两年报批规定的目的来看，“一报两批”制度是与之矛盾的，“一报一批”才更有利于我国仿制药的研发和发展。

黄金龙：从药品质量可控性出发，先行审批控制把关，可能最终对临床使用者的安全性更有保障，因此CFDA的考量有一定道理。然而，“一报一批”无疑能够大大加快国内仿制药上市的进度。

再者，药企既然主动进行仿制药研发，则产品质量必然与原研药一样甚至更高。毕竟其工艺、质量控制一旦达不到要求，或临床副作用较大，导致临床评价低，产品没有销量，对企业也没有任何好处。因此，与其政府横插一脚，赔上时间、人力等资源，倒不如让药企自行承担风险。

记者：除报批问题外，对仿制药注册生产现场检查程序进行调整的规定是否会导致企业申报程序更加复杂，亦存在诸多争议。对此，您有何看法？

史立臣：将仿制药的生产现场检查环节挪后，研发药企在进行BE和申报时就要先做好很多事情，这的确会导致企业申报程序更复杂。但是，这种挪后可以避免药企在研发阶段就需要配置合格的生产条件的情况，因为前期研发开始后，研发的结果尚未可知，此时配置合格生产资质意义不大，挪后则可以在完成BE后统一进行生产设备配置，符合仿制药国际研发流程，因为挪后的检查更能真实体现生产配置的基本情况，为后期进行合乎质量规范的产品有利。

黄金龙：申报程序更复杂的考虑其实并不存在，生产现场核查跟技术审评分离对企业只有好处。因为通常企业在报上技术资料后，审评过程中还会进行改造或工艺的改进等。而若在技术审评时先进行现场检查，无论是增加新的设备或扩大生产厂房都无法进行，最终会将企业捆绑死。如今，即使企业没有车间，也可以先进行技术研究，再在技术审评的过程中完成厂房改造即可。

药企需尽早备战

记者：总体看来，意见稿更着重于修补，且有部分地方考虑欠周。那么，对于《征求意见稿》，您有何意见或建议？

黄金龙：《征求意见稿》中，对于专利纠纷品种是否可以提前报批并没有提及。事实上，专利纠纷是企业自己的事情，国家只要做好审评工作，确定产品安全有效、质量可控即可。至于技术审评完成，产品生产上市时专利纠纷若仍未解决，便是企业自己的责任。

另外，28号令中规定，对已上市药品改变剂型和仿制药申请的技术审评工作时间为160日，而《征求意见稿》对技术审评工作时限的节点则明确到从审评中心启动技术审评工作开始计算。这其实是进一步模糊了审评时限，药企等待的时间极有可能比以前更久。因此，应从省局受理产品申报时便开始计算，明确各级审批时间，才有利于企业预判市场及后期的生产投产。

史哲：对于《征求意见稿》，业界反应较大的主要是时限节点及技术审评两大问题。

我认为，最核心的问题应该是如何提高审评效率，目前企业最关心的便是审评时间表能否落实。而问题的根源，其实正在于审评部门资源配备不足。对此，药品审批部门的技术人员应增加，且非关键的项目审评可分流至省局审批中心。但归根结底，唯有《药品管理法》进行大的实质性修改并发展成熟时，注册办法才能跟着进行真正的调整。

记者：28号令的修订一定会对医药市场产生巨大影响，对此，药企要如何应对？

史哲：仿制药企业应对已有的专利品种及早做好准备，静候专利过期上市以便抢占市场。而临床期变更的进一步明确等条例也会对研发型企业带来明显利好，因此应进一步发力。需要注意的是，这对专利药和创新药是双方面的博弈。因此，药企应更加明确创新药的专利保护重要性，建立梯队性的专利产品，真正做好并保护好专利药品。

黄金龙：既然可以提前报批，企业便应紧跟国外专利产品，并提高对其的关注度。如某国外产品专利期为20年，在第10年时仍然市场前景极为看好，药企便可考虑是否进行研发。同时，由于审评时限不确定、新药监测期已受理的同品种申请不退回等，企业申报产品的风险会更大，因此对于国内各企业间的新药申报兴趣及情况要更加关注，以便及时进行市场布局的调整。

史立臣：首先，药企应利用新药审批的新规定提前布局研发，根据药企的发展战略提前制定新的研发战略，以加强未来的竞争能力；其次，上市公司可从多个领域选取有利于资本运作和企业运作的研发项目，以在短期内获得更大的资本支持；再次，在强化研发能力的同时，药企应强化生产配置能力，既加快审批通过的速度，也能在后期产品上市时速方面获得优势。