生物标志物助力心血管疾病的临床决策

千姿百态

据世界卫生组织（WHO）统计：心血管疾病已成为危害人类生命和健康最危险的疾病。在我国，心血管疾病的发病率和死亡率呈持续上升趋势。我国现有2.3亿心血管病患者，每年约有300万人因此死亡，约占全部死因的40%；据预测，到2030年，我国心血管疾病的发病及死亡率将增加73%。
    在中华医学会第15次全国心血管病学术会议（CSC2013）期间，首次设立的心血管与临床检验交叉论坛，通过心血管学会和检验学会面对面相互探讨与交流，使临床医生和检验人员共同把握目前心血管疾病诊断治疗发展中的最新动向，探讨临床工作中共同面对的热点问题，促进共同提高。
    著名心血管专家张运院士和中华医学会检验分会主任委员尚红教授担任“AMI和心衰诊断标志物”议题主持。张运院士代表心血管学会对心血管疾病诊断的发展及面临的挑战进行了阐述，同时表达对与检验学会共同携手探讨临床问题这一形式的肯定。尚红主任委员指出我国检验医学在20年改革开放中迅速发展，不仅得益于医学科学技术的发展，更得益于与相关临床学科的交流合作，希望心血管病和检验双方学会能继续深入探讨和紧密合作，共同进步。中国人民解放军总医院心血管内科主任陈韵岱教授、复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授、江苏省人民医院心血管内科主任医师李新立教授结合中外各大权威指南，分别介绍了生物标志物NT-proBNP和高敏肌钙蛋白T（hs–cTn T）在心血管疾病的临床决策中的重要作用。
    “抗血小板药物的临床应用”议题由复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授、北京大学第三医院检验科主任张捷教授主持。天津医科大学第二医院心血管内科主任李广平教授、北京大学第三医院检验科乔蕊博士和复旦大学附属中山医院检验科郭玮教授就抗血小板药物的临床应用、抗血小板药物的疗效监测以及药物基因组学在抗血小板治疗中的临床应用进行了相关介绍。三位报告专家和与会者分享了各自的临床研究成果。这些从临床实践需求出发进行科学研究和应用评估工作引起与会者的极大兴趣。

NT-proBNP有助心衰的诊断、鉴别诊断、危险分层、预后评估
    心衰的早期症状不典型，症状类似许多肺部疾病，因而很难被诊断出来。实际上，被全科医生转到心脏科医生的心衰患者中，过半曾被误诊。在我国成人中，每1,000人就有9个心衰患者，约60%的患者会在确诊五年内死亡。事实上，这种疾病是可以预防的。如果能做到尽早诊断，患者的生存率将大大提高。因此，早发现、早治疗对于延缓心衰发病过程、保护心脏功能非常重要。
    江苏省人民医院心血管内科主任医师李新立教授以“心衰生物标志物在心力衰竭危险分层与诊疗中的价值”为题，分享了对于心衰生物标志物的研究成果。心衰生物标志物NT-proBNP作为客观检查指标，可以为临床鉴别诊断提供更多的诊断信息，从而提高诊断的准确率。NT-proBNP这种不活跃蛋白的半衰期长达60至120分钟，可追踪的时间长达24小时，因而比其他生物标志物在血液中停留的时间更长、更稳定，能够帮助临床医生准确发现早期和轻度心力衰竭。
     美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）联合制定的最新2013版心力衰竭管理指南，对生物标志物检测的建议中指出：为了支持非卧床的呼吸困难患者/急性失代偿性心力衰竭的临床诊断、确立预后或严重程度，特别是在临床不确定的情况下，将NT-proBNP检测作为I 类推荐。
     2007中国慢性心力衰竭诊断和治疗指南、2010中国急性心力衰竭诊断和治疗指南以及2008、2012 ESC急慢性心力衰竭诊疗指南都对NT-proBNP在心衰诊断、鉴别诊断中的应用进行了推荐。对于急性呼吸困难的患者，当NT-

proBNP水平小于400ng/L，心衰可能性很小，其阴性预测值为90%；该值大于1500ng/L，心衰可能性很大，其阳性预测值为90%。急诊就医的明显气急患者，如NT-proBNP水平正常或偏低，几乎可以排除急性心衰的可能性。慢性心衰患者血中，NT-proBNP水平高于正常人和非心力衰竭患者，但增高程度不及急性心力衰竭。在心衰的危险分层中，有心衰临床表现、NT-proBNP水平显著增高者属高危人群。
     NT－proBNP水平具有重要的预后价值。在新发急慢性心衰的病情恶化患者中，NT-proBNP水平均会显著上升，其幅度与心衰的严重程度平行；病情缓解或有效治疗后回降。NT－proBNP水平越高，患者预后就越差。
NT-proBNP检测基本不受体位和日常活动影响，一日之中和日间的生理波动小，无需固定体位和检测时间，且在实验室中处理方便，能在各种不同的标本中进行，结果高度一致；NT-proBNP自动化检测法诊断线性范围宽，精密度好，足以诊断有症状的失代偿性心衰患者；不同的储存条件下血清或血浆NT-proBNP的浓度都较稳定。

hs-cTn T加速MI早期诊断与鉴别诊断、改善ACS危险分层与预后评估
   心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）是由心肌供血受阻导致的心肌细胞受损，由于早期症状不典型，约35%的患者并无胸痛症状，约25%的患者没有心电图的特征性变化，因而常被误诊。
   随着心脏生物标志物的发展，心肌肌钙蛋白（cTn）已成为诊断MI的首选标志物。复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授、中国人民解放军总医院心血管内科主任陈韵岱教授分别从检验和临床的角度讲述了高敏感肌钙蛋白在AMI诊断中的应用。cTn是一种调节心肌收缩的蛋白质分子，由肌钙蛋白C（TnC）、肌钙蛋白T（TnT）和肌钙蛋白I（TnI）三个亚基组成。心肌细胞损伤时，cTn就很快被释放入血液，血液中的浓度会持续升高，一段较长的时间内，有非常好的心脏损伤特异性。由此，cTn作为生物标志物，以其明显优于早期标志物如肌红蛋白、CK-MB（肌酸激酶MB同工酶）等的灵敏性和特异性，已成为目前诊断心肌梗死（MI）和对急性冠脉综合症（ACS）危险分层的主要依据之一。
     然而，传统的cTn检测方法灵敏度、精密度较低，基本无法在表面健康人群中进行检测，故可能导致延误诊断或误诊。随着技术不断发展，具有高灵敏度和高精密度的高敏肌钙蛋白T（hs-cTn T）检测业已问世。历经四代的Elecsys® hs-Troponin T，最低检测浓度只有0.003ng/ml，远低于其99百分位值0.014ng/ml（符合第三版MI通用定义要求），是目前灵敏度最佳的cTn检测。2012年，欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）以及世界心脏联盟（WHF）更新的“心肌梗死通用定义（第三版）”（以下简称“定义”）充分肯定了高敏肌钙蛋白对急性心肌梗死诊断及鉴别的重要性。
    hs-cTn可实现AMI早期诊断。根据《定义》，医生须对临床表现为急性胸痛的患者立即进行hs-cTn检测。与既往临床上约需6小时才可观察到cTn有意义的增高相比，hs-cTn 检测只需2-3小时，且检测值与6小时后的检测值一致，有效帮助临床快速、准确诊断AMI。
    在hs-cTn的临床应用中，除 ACS 以外, 出现其他心脏疾病时，也可出现cTn增高的现象。稳定性心脏疾病时，可出现cTn低浓度水平增高现象。因此，hs-cTn有望成为隐匿性心脏疾病的标志物，用于其他心脏疾病的鉴别诊断。而应用hs-cTn诊断ACS和MI时，需要结合临床表现（症状病史或心电图变化或影像学变化）鉴别诊断，以正确解释肌钙蛋白升高的原因。
    hs-cTn同样有助实现早期ACS危险分层。美国心脏病学会基金会（ACCF）发布的《肌钙蛋白水平升高的原因对临床应用意义分析专家共识》（以下简称“共识”）指出，根据cTn检测结果及病史、心电图等对ACS患者进行早期危险因素分层，可指导临床治疗，改善患者预后。对于cTn升高的高风险患者，可采取早期介入治疗（如抗血小板、劲动脉支架术血管造影和重建）；对于风险较低的患者则可采取早期介入治疗或保守治疗。《Clinical Chemistry 2012》发表了一篇针对643 例急诊胸痛病人的研究，经 hs-cTn T连续检测，这些病患均已排除AMI。通过之后的随访发现，hs-cTn水平对于AMI低风险病人的中长期死亡率都有很强预测作用。《JAMA Intern Med 2013》发布的一项对984例稳定性心脏疾病患者的随访（2000-2002年起随访至2012年）研究表明，794例（80.7%）检测到 hs-cTn T（＞5ng/L）。可见，hs-cTn水平与心脏结构或功能异常的病变高度相关，是继发性心血管事件的独立危险因素。
     cTn的临床应用正在日益广泛，据不完全统计，美国约90%的实验室已开展了cTn检测，3年中增加了2倍，我国的许多医院也广泛开展了该检测项目。综合国内外各项有关肌钙蛋白临床应用的文件及临床研究，cTn检测分析在参考范围上限第99百分位值的不精密度（CV）要求不超过10%，CV≤20%不会影响临床诊断和危险估计，也是可以接受的。
    由于cTn在诊断急性心肌损伤（尤其是AMI）时的重要性，cTn检测的时间必须能够满足临床要求。早在1999年，美国临床生物化学学会（NACB）就提出cTn检测的周期（从标本采集、运输、检测、分析处理到临床医生获取报告）应控制在一个小时内，现已成为心血管病和检验医学专家学者的共识。及时、准确地提供cTn检测结果，有助于临床医生对AMI患者的早期诊断和早期治疗。
    作为医学检验发展的一种新模式，床旁检测（POCT，point of care testing）可以更快速、更便捷地进行cTn检测。但是，根据今年刚发表在美国《Clin Chem 2013》上的文章显示：POCT检测cTn的分析敏感性大多不如医院检验部门采用大中型免疫分析仪；因此，对一部分POCT “阴性”检测结果，难以确定究竟是真阴性还是假阴性，在临床应用时应特别加以注意。因此，应尽可能选择分析敏感性高的POCT检测；另一方面，生产厂商应努力将提高POCT检测的分析敏感性放在重要位置。
     作为导致心血管损伤事件的多种危险因素的“终点”标志物，hs-cTn凭借高度的敏感性和特异性，可在心肌缺血损伤早期就能检测到，可缩短AMI状态的评估时间、改善风险分层，其他的“早期标志物”如肌红蛋白、CM-MB等的临床应用价值大大减少。同时，对于ACS、心衰及稳定性冠心病患者的心血管事件均具有预测价值。通过及早诊断并实施治疗和干预，可极大降低再次发生心血管疾病的风险，节省总体医疗花费，有效提高生存率。(源自：中华检验医学网)