2013.09-西安-第四届医疗器械监督管理国际论坛ivd相关报告（9月12日上午）

千姿百态

2013年9月11日至13日，在古城西安召开了由中国医药国际交流中心(CCPIE)主办，国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心(CMDE)支持的第四届医疗器械监督管理国际论坛。本次论坛分为大会报告和十个分论坛，定向点金作为检验行业专业服务平台参加了体外诊断器械论坛和医疗器械临床试验论坛，特别值得一提的是，杂志主编张立民先生应组委会邀请将5年来从事临床实验工作的经验在医疗器械临床试验论坛上进行了分享，引起了与会者广泛的关注。

体外诊断器械论坛为期一天半，主办方共安排了19个报告，信息量可谓丰富，国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心三处的多位评审专家和来自国内外诊断行业的研究院所、公司法务负责人等向与会代表介绍了体外诊断器械的国内外注册法规、异同比较及一些新的政策和规定，其中有多位专家讲到了伴随诊断的相关法规，也可看出个性化医疗的范畴正成为热点话题。

9月12日上午的论坛共有六个报告，由国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心三处的安娟娟处长和中生北控生物科技股份有限公司的高洁副总裁主持。六个报告分别是《欧盟体外诊断医疗器械指令更新》，《病原体特异性IgM定性检测试剂注册技术要求》，《伴随诊断产品的法规符合途径和性能评估》，《从研发角度看IVD产品有效期的管理》，《产品发生变更需要提交一个新的510(K)》，《从欧洲视角看CFDA“软件要求”在体外诊断医疗器械的应用》。下面我们一一为您介绍报告的主要内容，让我们与您一起走进体外诊断器械论坛现场。

第一个报告是由来自欧洲诊断学生产商协会（EDMA）法律事务总监Jesus Rueda Rodriguez所作的《欧盟体外诊断医疗器械指令更新》。报告为我们介绍了即将公布的欧盟新指令的一些规定和要求。首先欧盟对于IVD新法规将会实施更严格的管控，从Rodriguez公布的时间表中，我们能够了解到从2012年9月提案开始，到2014年通过欧盟委员会的决议，到2015年前后公布新法规，直到2018至2020年新法规才有望正式生效。这么长的生效时间，是因为新法规变化较大。而变化涉及的问题主要包括产品的分类与分级，特殊设备的识别及身份验证和软件管理等三大方面。在新法规中，特别强调了临床证据，包括科学验证、分析性能和临床性能三个方面，新法规会增加一些新的参数，因此需要提醒企业在法规出台前就提前有所准备，设置参数时要考虑临床验证的要求。对于市场管控这个议题，Rodriguez透露，新法规将更倾向于上市后的管控，这样也更便于抽样与管理。对于伴随诊断这样一个热点话题，目前新法规还没有达成一致，但目前欧盟已经有比较严格的标准用于伴随诊断的管理。此外，Rodriguez还介绍了内部管理、供应链、受权代表、网络销售和环境等方面的管控思路。对于内部管控是很值得警惕的，也是诊断质量的保证；对于供应链管控除生产商外，运营商也必须符合法规要求，做到全程可追溯；对于受权代表的要求更苛刻，更严格；而对于非实体性的网络销售也要实行监管；对于环境中有害物质的禁令，必须拿到授权才能使用。新法规还试图要求在检验仪器上及产品说明书中标注合规性声明。

第二个报告是由国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心三处的李耀华副处长所作的《病原体特异性IgM定性检测试剂注册技术要求》。李处长从IgM在临床诊断的重要意义谈起，为我们详细介绍了IgM在注册时的技术要求。包括产品说明书中要明确产品预期用途、标本采集及处理、实验方法、检测结果解释、稳定性研究、注意事项等重要信息。

第三个报告是由强生旗下杨森诊断公司的注册事务部Debra J. Rasmussen高级总监和生物统计、信息学王松柏总监联合所作的《伴随诊断产品的法规符合途径和性能评估》。Rasmussen女士介绍了美国个性化医疗的管理机构及指南进展，王松柏先生介绍了伴随诊断的临床意义与分析及评价方法。作为美国FDA医疗器械的管理机构—器械与放射健康中心（CDRH）有个性化医疗的专职和审核人员，还有主管官员。目前的工作范围就是体外诊断行业（IVD），并且个性化医疗已成为CDRH的优先课题，正在法律和法规范围内制定慎重的方法。目前个性化医疗的指南进展中，体外伴随诊断指南草案已于2011年7月发布，计划于2013年定稿。接着Rasmussen女士介绍了伴随诊断的概念、用途及成功案例。伴随诊断是一种通过测量人体内蛋白、变异基因的表达水平，以识别最佳用药人群的检测手段，是安全、有效使用相应药物所不可或缺信息的一类器械，用于识别药物对患者的有效性和治疗的安全性，伴随检测的性能测试对于药物性能来说具有关键性意义。Rasmussen女士以罗氏公司于2011年获FDA快速批准上市的治疗黑色素瘤的新药zelboraf为例，其伴随诊断方法BRAF-V600基因突变检测同时获得认可，比起盲目服用高昂的药物以及忍受冗长的治疗周期，这类伴随诊断技术将有助于快速判断药物方案是否适合具体的患者。新药及其伴随诊断技术可能是今后医药市场发展的方向。最后Rasmussen女士向与会代表抛出了这样一个结论，药物治疗并非对所有的病人都有效。王松柏先生继续这个话题，以转移性乳腺癌一线化疗药物为例，用数字证实了这一观点。根据实验结果，此类治疗药物的应答率只有56.6%，而肿瘤的进展率却高达51.2%，三年的总生存率只有约20%，而且化疗还会出现诸多的不良反应，同时治疗的费用相当可观。目前FDA支持的CLSI指导文件提供了用于实验设计和数据分析的详细信息，用以规定伴随检测分析性能的测量和要求，这其中包含方法对比、线性、精密度、检测空白定量限、干扰检测、样本/基质效应、试剂稳定性、ROC/AUC等。他强调制定验收标准必须要在研究开始前。王松柏先生还详细介绍了伴随诊断的临床评价，要与药物疗效的评价相结合，检测也必须要分两组即治疗组和对照组测量，以此为比较才能证明结果的有效性。他在总结中指出，个性化医疗为患者得到更好的护理提供了巨大的机会，可以定位最佳用药患者，降低无疗效的概率和副作用，当前个性化用药已成为现实。

第四个报告是由杨森诊断产品开发副总监Christopher Major博士所作的《从研发角度看IVD产品有效期的管理》。Major博士从稳定性的定义、指导文件和关键问题等几个方面进行了阐述。IVD试剂稳定性涉及的范围不仅包括试剂，对于校准品和质控品同样存在稳定性的问题，需要生产厂商而不是终端用户来证实产品的稳定性。对于稳定性评价最有效的指导性文件是CLSI EP25A（美国临床和实验室标准化协会），本指导文件提供了关于定量及定性体外诊断试剂有效期以及使用中稳定性声明的确立及验证信息。接下来，Major博士从实时稳定性、加速稳定性、使用中的稳定性、运输中的稳定性、研发阶段确定的初始稳定性等几个方面入手，详细介绍了不同情况和条件需要关注的问题。Major博士还同与会代表共同讨论了稳定性的一些基本问题，包括生产日期的确定标准，是用有效持续期或用包装日期，还是用QC放行日期或原材料最短的有效日期，不同的生产厂商使用的标准是不一样的；更改原材料后如何重新确定有效期；不同仪器对有效期可能的影响等。最后他强调，产品的任何变化都需要评价对稳定性的影响。

第五个报告是由西门子诊断公司的质量法规和临床事务副总裁Lesley Traver女士所作的《产品发生变更需要提交一个新的510(K)》报告。Traver女士介绍了510(k)的定义和发展历程，讲解了产品变更提交的510(k)的指南变化，并详细介绍了510(k)的申请流程和注意问题。510(k)是一份上市前向美国FDA提交的申请，用以证明所申请上市的器械是安全并且有效的，即该器械与已合法上市的器械是“实质等同”的，因而不需要经过上市前认证（PMA）的过程。自1976年510(k)程序被写入《医疗器械修正案》，已成为FDA最大的上市前程序，每年510(k)申请数量都在3000至4000个。对于体外诊断器械510(k)申请包含的性能数据有与已合法上市销售的器械进行方法对比，精密度，测定范围定义等，在全部510(k)申请中约有10%还要包含临床研究数据。对于器械的首次上市，预期用途发生改变，已被批准后发生显著、可影响安全性和有效性改变等情况都需要提交510(k)申请。1997年FDA发布了一个《何时为已发生改变的现有器械提交510(k)》的指南，目的是给生产商提供指导。到2011年FDA发布了一个指南草案，用于更新和代替1997年的指南，但是这份指南草案太过严格，受到业内很多批评，因此FDA在2012年7月的《美国食品药品管理局安全与创新法案》（FDASIA）中撤消了2011年的修订草案，重新设计论证修订草案，而目前仍然延用1997年的指南。在介绍完相关背景情况后，Traver女士详细讲解了目前仍在使用的《何时为已发生改变的现有器械提交510(k)》指南的申请流程图，以帮助生产厂商判断当产品发生变更时，何种情况需要提交510(k)申请。对于产品召回或采取纠正措施而进行变更的情况，标签改变，技术或性能改变，材料改变都有不同的判定流程图。Traver女士特别讲解了IVD材料改变的判定流程图。当性能参数改变时，需要临床数据来评估该变化对安全性和有效性的影响，只要能证明是实质等同的情况，就无需提交510(k)申请。而新临床数据的偏离认可标准，改变后的设计验证可能出现新的安全性和有效性的问题，操作原理的改变（如液体试剂变成固体试剂）等可能都需要提交新的510(k)申请。Traver女士解释如果需要提交新的510(k)申请，那么必须在商业生产前获得FDA的批准，如果能在上市前的通告中证明是实质等同的替代方法，那么将会更有助于获得批准。Traver女士认为，产品的不断更新和改变是进步与创新的需要，而510(k)是使市场更规范的流程，对产品的风险管理最为有效。

第六个报告是由西门子软件工程部高级总监Markus Preidel先生所作的《从欧洲视角看CFDA“软件要求”在体外诊断医疗器械的应用》报告。Preidel博士介绍了欧洲对于软件的监管环境和适用标准，并对比了CFDA的软件要求。欧洲关于IVD法规是体外诊断医疗器械98/79/EC指令，该指令确保产品符合安全和品质的标准，是作为国家医疗产品法律和法令来实施的，遵循欧盟的协调标准和其他标准，出具符合性声明，就可以获得CE认证。在IVD指令的协调标准中，对于医疗器械软件管理来说，EN 62304:2006是体外诊断软件开发最重要的标准，它覆盖了软件产品的所有有关方面，包括软件的开发、维护、风险管理、配置管理、问题解决等过程管理标准。Preidel博士详细比较了CFDA“软件要求”中的安全级别分类、基本信息、实现过程的信息等部分与EN 62304相关章节的异同，并得出CFDA“软件要求”符合逻辑且为欧洲从业者所熟知，可以依照IVD指令和规定标准操作，在执行层面也非常务实。只是在语言、综述性文件、时效性等方面还有待进一步协调，这也是今后工作的难点。

临床实验室