临床前药物刺刺激性研究技术指导原则

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本文概述
刺激性试验：是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。刺激性试验设计
【基本概念】：刺激性：是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应。腐蚀性：是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的不可逆性的组织损伤。刺激性试验：是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。
【给药部位】：一般应选择与临床给药相似的部位，并观察对可能接触到受试物的周围组织的影响。
【给药途径】：一般应与临床用药途径一致，否则应加以说明。
【对照组】：以溶媒和/或赋形剂作为阴性对照，必要时采用已上市制剂作对照。
【给药浓度、剂量和体积】：可选择几种不同浓度，至少应包括临床拟用最高浓度。如果技术上难以达到临床拟用最高浓度，如皮肤刺激性试验，在给药面积不变的情况下，可通过改变给药频次进行剂量调整，而不应通过增加厚度来达到增加给药量的目的。设计给药浓度、剂量与体积时，应根据临床用药情况，并考虑受试动物给药部位的解剖和生理特点，保证受试物在给药部位的有效暴露。
【给药频率与周期】：应根据临床用药情况，一般给药周期最长不超过4周。建议进行恢复期观察，同时评价给药局部及周围组织毒性反应的可逆性。
【观察指标】：肉眼观察：应详细描述局部反应，包括红斑、水肿、充血程度及范围，计分表示。同时观察动物的一般状态、行为、体征等。
【组织病理学】：应详细描述给药部位的病理变化，并半定量分析、判断。提供相应的组织病理学照片。
【刺激性试验类型】：1. 血管刺激性试验2. 肌肉刺激性试验3. 皮肤刺激性试验4. 眼刺激性试验5. 滴鼻剂和吸入剂刺激性试验6. 阴道刺激性试验7. 直肠刺激性试验8. 口腔用药、滴耳剂等刺激性试验9. 皮肤给药光毒性试验血管刺激性试验
【动物数量】：通常选兔，每组不少于3只。
【试验组设计】：设生理盐水和/或溶媒对照，可采用同体左右侧自身对比法。
【给药途径】：给药部位根据临床拟用途径确定，一般选用耳缘静脉。
【给药设计】：可设多个给药浓度，至少包括临床最大拟用浓度，给药容积、速率和期限一般根据临床拟用法用量，并根据动物情况进行调整，给药体积不可太低。
【给药周期】：多次给药时间一般不超过7天。
【观察】：根据受试药物的特点和刺激性反应情况选择观察时间和剖检时间，至少观察72小时。恢复期动物根据受试物的特点和刺激性反应情况，继续观察14～21天进行组织病理学检查。
【组织学检查】：应对部分动物进行组织病理学检查。
【综合判断】：根据肉眼观察和组织病理学检查结果综合判断受试物的血管刺激性及刺激性恢复情况。