分子诊断与肿瘤个体化治疗

病理医师

近年来，随着细胞生物学遗传学、分子生物学和遗传学以及免疫组织化学等技术的发展，为癌症诊断提供了极有价值的辅助检查手段将原来显微解剖水平的分析拓展至生物化学、亚细胞结构以及分子水平，极大地增强了人类对肿瘤的鉴别诊断能力，也为目前肿瘤的分子分类奠定了基础，对肿瘤相关的生物学行为和治疗反应等方面的研究产生了重要影响。肿瘤个体化治疗的目标并不能轻易达到，但以分子特征为基础选择个体肿瘤接受更为特异的治疗无疑会带来更大的收益。

1.分子诊断有助于肿瘤诊断的确立及病情判断
不同个体间肿瘤异质性十分明显，这就要求我们尽可能详细了解个体肿瘤的特点，以便在小范围但明确划分的人群中发展新的更为有效的治疗手段。传统的基于临床病理特征的分类、分期系统难以真正、全面地反应肿瘤的不同发展阶段的分子变化特征和生物学特性。肿瘤的发生发展是一多种类分子变化累计的多步骤、多阶段的复杂过程，这些变化的分子及其相互之间的信号转导与肿瘤临床检测的敏感性密切相关，而分子诊断技术有助于疑难病例的明确诊断与鉴别，可进一步提高肿瘤临床治疗效果。分子标记还用于肿瘤患者的生存分析。联合应用组织病理学、免疫组化以及分子生物学技术有助于检测肿瘤的微转移。这些均有助于选择那些患者可能从辅助治疗中获益，避免那些无效患者承受药物相关的不良反应，在肿瘤的个体化治疗中发挥极为重要的作用。
2.分子诊断有助于预后判断和治疗指导
血清中PSA水平一直以来用于前列腺癌的早期诊断，近来的研究表明，治疗后的PSA水平及PSA动力学改变可以用于多种治疗手段的疗效预测，包括根治性前列腺切除术、放射治疗、去势治疗及激素耐受性前列腺癌的治疗等。通过PSA检测，可以根据预后不同将局限性前列腺癌患者进行划分，这无疑有助于根治性治疗方案的制定。Wilms瘤存在多种分化模式，不同的分化方式表现为不同的临床特征和治疗反应。不同亚型对不同化疗方案的反应不同，分化特征可用于肿瘤亚型的识别，这为肿瘤的个体化治疗奠定了基础。
BRCA1基因见于乳癌和卵巢癌易患人群中，近来有研究表明，BRCA1功能与化疗敏感性密切相关，条件性BRCA1基因缺陷的乳癌细胞表现为他莫昔芬（三苯氧胺）耐受，但对多柔比星（阿霉素）的作用敏感，而发生突变的乳癌及转移性乳癌对蒽环类化疗方案反应良好，其分子机制可能与BRCA1具有修复蒽环类药物所致的DNA双链损伤有关。由此可见，对于BRCA1相关的DNA修复功能缺失的肿瘤患者，无疑应采用标准的蒽环类化疗方案作为辅助治疗。
目前肿瘤治疗的主要问题在于如何保证每个患者以最小的毒性代价，获得最大效益。个体化治疗在肿瘤治疗中的地位日益突出，分子诊断可以最大限度地满足个体化治疗的要求，指导个体化治疗方案的制定。分子诊断可以对同一疾病进行分子亚型分类、指导治疗，达到最佳治疗效果的目的。
3.分子诊断有助于肿瘤疗效的评价和预测
对治疗反应的评价和预测是肿瘤个体化治疗的必备条件。化疗期间，不同患者之间肿瘤反应性及药物毒性有所不同，关键代谢酶复合体、药物靶和药物传输分子的基因组异常是重要因素，识别这些与治疗反应和预后有关的遗传标记有助于癌症患者治疗的进一步个体化。一项胃癌相关研究结果显示，根据基因表达分析采用相应的化疗，患者对化疗反应良好率达42.3%，而对照组中无一例反映良好。通过基因表达分析，可以对75.9%的患者的治疗反应做出准确检测，个体化治疗组生存率显著高于对照组。以分子档案为基础的个体化化疗可能对胃癌的化疗产生积极的影响，当然，更大规模的临床随机对照试验进行验证是必不可少的。
4.高通路研究技术进一步促进肿瘤个体化治疗研究
基因组、蛋白质组等高通量技术使我们能从全基因组水平研究可以预测肿瘤治疗疗效和指导制定个体化治疗方案的分子指标。基因组学及蛋白质组学的出现，导致大量分子信息的涌现。各种高新技术手段，如用于基因表达谱分析的cDNA微阵列、高通量蛋白质水平验证的组织微阵列及转录水平验证的RNA干扰技术等，使得以分子特征为基础的诊断、预后分析及治疗方案的选择成为可能。
药物遗传学和药物基因组学有助于进一步探索药物疗效的机制和个体化治疗方案的确立。个体化医学的最终目标就是要利用这些在分子水平上疾病的认识和发现，指导疾病的预防，优化药物的研发，以及在保证患者安全的基础上提供尽可能有效的治疗。传统的经验医学正逐渐淡出历史的舞台，而将取而代之的是更为精确的分子标记辅助诊断及更高效的分子水平指导下的治疗手段。
人类基因组草图的顺利完成具有划时代的历史意义，以质谱分析为基础的蛋白质组学技术为发现新的生物标记物提供了新的机遇，分子医学正从基因组时代步入蛋白质组时代。DNA是生物的信息档案，而细胞与生物体间信息传递及生物学行为的完成则依靠蛋白质来实现，一旦人类对整个细胞网络及蛋白质信号途径有了清楚的认识，则意味着真正意义上的个体化医学的到来。
临床表型一致的肿瘤，其分子本质可能截然不同，因而需要采取不同的治疗策略以期达到最佳的治疗效果，而分子本质的解释则需要基因组分析的方法。我们所熟悉的传统意义上的疾病将会因此而彻底改变，疾病的病因治疗将会最终取代对症治疗，患者也将因此获得最大收益。

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