张锋：失去诺奖，赢得专利，这是笔划算的买卖吗？

HaHa

2020年诺贝尔化学奖颁给了埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德纳 (Jennifer Anne Doudna），获奖原因是她们开发了一种新的基因编辑方法——CRISPR/Cas9基因编辑技术。

这个消息一时间炸开了锅，很多人发出疑问，为什么张锋没有获奖？
01 三巨头与CRISPR的故事

大家之所以提到张锋，是因为他和这两位获得诺奖的女科学家Charpentier、Doudna被称为CRISPR 三巨头。如果说Charpentier、Doudna成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理，那么张锋就是第一个改进 CRISPR技术，并把它运用到动植物身上的人。



2003年，西班牙微生物学家弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica）指出细菌中广泛存在一种免疫机制，可以记住之前感染过的病毒的基因特征，从而展开防御。但他的论文相继被行业期刊拒稿。

原因是这个结论太古怪了。在当时人们的观念中，细菌不可能那么“聪明”。



弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica），CRISPR线索的的第一个发现者

直到2005年，Mojica的研究成果才被《分子演化杂志》所接收。从此以后，CRISPR（“规律成簇间隔短回文重复”）开始进入人们的视野。

随后科学家们都在研究CRISPR，终于在2012年初有了定论。

Doudna 和Charpentier 在《科学》杂志上发表了一项论文，通过研究细菌免疫的分子结构，她们发现了一种拥有SpCas9蛋白的CRISPR系统适合作为基因编辑的工具。两人曾因此共同获得了 2015 年生命科学突破奖（Breakthrough Prize inLifeSciences）。



2012年，Doudna 和Charpentier共同发表的论文

此时，一位来自麻省理工学院的华人科学家也敏锐地意识到了CRISPR的科研价值，他就是张锋。2013 年，他在《科学》杂志发表了论文，首次将 CRISPR/Cas9 基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞。



2013年张锋发表的论文

自此，近年来生命科学领域最耀眼的技术“基因剪刀”（CRISPR/Cas9基因编辑技术）正式诞生。
02 张锋错失了诺奖，得到了专利

CRISPR究竟是什么？

CRISPR是存在于细菌中的一种基因组，该类基因组中含有曾经攻击过该细菌的病毒的基因片段，是细菌免疫系统的关键组成部分。因此透过这些基因组，人类可以准确且有效地编辑动物、植物和微生物的部分基因，也就是CRISPR/Cas9基因编辑技术。



基因编辑技术



两位科学家的颁奖词中亦写道：这项技术对生命科学产生了革命性的影响，正在为新的癌症疗法做出贡献，并可能使治愈遗传性疾病梦想成真。

这一切意味着它拥有着巨大的商业前景，不但科学家们积极研究，资本也蜂拥而至。

Editas Medicine是第一批进入基因编辑行业的企业，2013年由张锋和诺奖得主之一的Doudna创办，发展顺利，且投资者中不乏Google Ventures等知名机构。

然而在张锋取得CRISPR-Cas9专利后，Doudna便离开了，并成立了新公司Intellia Therapeutics。同样，另一位诺奖得主Charpentier也在2014年创立了CRISPR Therapeutics公司。



三家公司目前均在CRISPR基因编辑治疗遗传病领域取得了许多突破

诺奖得主Doudna为什么和张锋分道扬镳了呢？



张锋取得CRISPR-Cas9的专利后，Doudna便离开了公司

事实上他们最主要的争论焦点是：这项技术的专利权究竟应该属于谁？

按照学术界“谁先发现就归谁”的原则，专利权归诺奖得主Charpentier、Doudna应该是妥妥的事情，事实上她们也确实在2012年5月就提交了保护CRISPR技术的专利申请，但7个月后提交专利申请的张锋却率先拿到了授权。

这是为什么？

美国专利商标局(USPTO)多年来的统计结果显示，一个美国专利申请的平均审查周期为23.7个月，也就是将近2年时间。

对于一些希望尽快拿到专利授权的申请人而言，USPTO提供了一系列加快审查的程序，即当申请人满足相关规定时可以提交加快审查速度的请求，如果被批准，那么审查就可以进入快速通道，一般12个月内可完成。

在审核流程上，张锋申请了适用专利加速审查的机制，除此之外，他还利用了当时美国最新的专利政策。

2011年9月16日，《美国发明法案》把 “先发明制”改成“发明人先申请制”，且2013年3月16日开始生效，也就是说在这之前提交的申请仍然按照旧的法规。

对于2012年10月提交专利的张锋而言，他必须想办法证明自己是发明人，为此，他提供了他的实验室笔记本的快照，表明自己在2012年年初就建立并运行CRISPR-Cas系统，这个时间早于诺奖得主Charpentier和Doudna发表她们的研究成果以及提交专利申请的时间。

通过“加速审查程序”和“证明自己是发明者”，张锋很快拿到了在动植真菌生物中使用CRISPR的专利。

此外，张锋还宣布对学术界开放CRISPR/Cas9基因编辑的专利，只要研究不是出于商业目的，就可以随意免费地使用。不仅如此，他还把自己的研究资源公开给大家，一举赢得了整个学术界的支持。



张锋，CRISPR/Cas9技术创始人之一，世界最一流的CRISPR/Cas9专家，基因编辑技术的集大成者

诺奖得主之一Doudna并不认可这个结果，因此与张锋分道扬镳。

同时，长达7年的CRISPR专利之战正式开始。

诺奖得主所在的加州大学伯克利分校认为Doudna和Charpentier先发明了最基础的CRISPR系统。而张锋所在的博德研究所认为，是张锋的工作打开了CRISPR实际应用的大门。

2014年，诺奖得主所在的加州大学选择向美国专利局上诉委员会上诉。

2017年1月15日，美国专利局上诉委员会作出裁决，张锋保留专利。原因是在张锋之前，没有人能够绝对确认CRISPR能用于人类细胞等有核细胞。

败诉方加州大学选择继续上诉至美国联邦巡回法院，2018年9月，美国联邦巡回上诉法院裁定，维持之前的判决，张锋继续拥有在动植真菌生物中使用CRISPR基因编辑的知识产权。

今年9月10日，美国专利审查与上诉委员会（PTAB）发布最新裁定结果，张锋团队具有在动植真菌生物中使用CRISPR技术的专利优先权，同时两位诺奖得主也有重要贡献。

“专利优先权”意味着张锋团队依然暂时保留“在动植真菌生物中使用CRISPR”的专利，并且可以在1年内向其他国家提出专利申请。但此次诺贝尔奖花落Doudna 和Charpentier所在的CVC团队，是不是从某种程度上给下一次裁决增加了砝码？

很明显，围绕CRISPR长达7年的“世纪大战”并未终结，一切都给我们留下了更多悬念……
03 CRISPR技术的未来是什么样子？

CRISPR/Cas9基因编辑技术拥有着广泛的商业前景，也将会是未来很多领域的底层技术，既可以治疗疾病，也可以增强人类，这也许也是科学家们在CRISPR/Cas9专利上争论不休的原因。

如果说在诞生之初，CRISPR/Cas9还只是生物学家的实验工具，那么今天，这项技术已经离普通人的生活越来越近。

杜兴氏肌肉萎缩症（DMD）是男孩最常见的一种致命性遗传疾病，大约每3500个人中就有1个患这种病，患者肌肉和心脏逐渐衰竭，并在30岁左右死亡。据统计，美国就有2W患者。

长期以来，现有疗法只能缓解疾病症状，却无法根治，如果运气好的话患者可能能坚持到近40岁，这个过程中病患需要面对一天比一天无力的身体和病痛。

2016年初，来自三个机构的多个研究组借助CRISPR/Cas9系统的力量，成功校正了小鼠和人类细胞中的一种导致DMD的常见突变，这一发现给了人类治愈这一疾病的希望。



研究人员利用一种单切割CRISPR基因编辑技术校正小鼠和人类细胞中的一种导致DMD的常见突变

目前，多家学术研究机构已经使用基于CRISPR的基因编辑技术，开发治疗DMD的基因编辑疗法。虽然这类疗法还处于临床前实验阶段，但它的优势在于永久性改变了患者DMD基因的结构，因此理论上只需要一次治疗，就可以让患者终身受益，相信很快就会有好消息。

地中海贫血（地贫）是危害最为严重的遗传病之一。全球至少有3.5亿人携带地贫基因，在我国，广东和广西是重型地贫的高发区，平均每6个人中，就有1个是地贫基因携带者。

轻度可能会表现为贫血、身高、肝脾等发育不良，重度患者平均寿命只有10～12岁，日常需要靠输血治疗维持生命。

让人们害怕的是，患了地贫几乎就等于这辈子，甚至子子孙孙都要和这种疾病相伴，因为它无法治愈而且很有可能会遗传。



重度地贫患者需要靠输血过日子，且一年至少需要花费 8～10万

好消息来了！今年7月，邦耀生物与中南大学湘雅医院合作开展的临床试验结果表明，两例接受治疗的地贫患者已摆脱输血依赖，且已治愈出院。这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地贫，也是全世界首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的成功案例。

这意味着那些被下了“终生诅咒”的患者可能会被治愈。

近日，张锋的师妹杨璐菡所带领的团队试图通过大规模基因编辑，让猪产生适合移植给人类的器官。



利用基因编辑，猪能产生适合人类的器官吗？

假如这个设想能够成功，那么未来很多之前被宣判“死刑”的疾病都将有了解决办法……

虽然基因编辑技术正在快速发展，但还有很多技术难题和伦理困扰着人们。

“基因剪刀”能准确地剪掉我们想剪的基因吗？

如果我们本想编辑A基因，却在无意中改变了B基因上的遗传信息，其后果是难以估量的。另外，一个基因通常具有多种功能。如果为了改变某一性状而敲除整个基因，这个基因的其他功能也会一并丧失。

2018年，来自深圳的科学家贺建奎宣布，一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生，由于这对双胞胎的一个基因（CCR5）经过修改，她们出生后即能天然抵抗艾滋病病毒HIV，这个消息一时间引发轩然大波。



基因编辑婴儿

一年后，“基因编辑婴儿”案在深圳市南山区人民法院一审公开宣判，贺建奎因非法实施以生殖为目的的人类胚胎基因编辑和生殖医疗活动，构成非法行医罪，判处有期徒刑3年。

人们为这对双胞胎的出生而震惊，也为她们担忧。有研究表明，与艾滋病息息相关的CCR5基因还和人类寿命有关，这意味着露露和娜娜虽然可能有了抗艾能力，但也面临着更高的死亡风险。

基因编辑技术给很多疾病带来了春天，也给人类带来了遐想，我们是不是能利用它增强自己，让人变得更聪明、更漂亮、更高……

甚至突破生死的界限？

假如到那时，基因编辑技术是否会带来新的不平等？

如果我们对人类卵细胞、精细胞甚至是胚胎进行基因编辑，引起的改变则会代代相传。我们要不要改变这个基因？在胚胎不能出具“知情同意书”的情况下，我们是否有权改变它的生命性状？

对于这个生命科学领域尖端的科技，人们憧憬着，也惶恐着……

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编辑：欢欢

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