打脸案例：4436仍有残留风险

wolf

开头声明

每个人在感染HIV后的转阳时间组合在一起类似于泊松分布，会有大部分感染者集中出现转阳现象的时间点，但并不是通俗认为的在某个时间点全部人都出现了血清转化，在「山峰」两端都有少数案例更早或者更晚转阳。
这并不是检测方法进步可以完全消除的，正如中国疾控艾防中心官方公众号所描述的那样——窗口期差异的另一部分主要是个体之间病毒复制速度和抗体生成速度的差异导致的。[1]


对于实验室抗原/抗体联合检测而言，「山峰」就是感染后13-24天(中位数18天)；对于实验室抗体检测而言，「山峰」则为感染后18-28天(中位数23天)[2]。
因此，我从未否认过实验室第四代检测4周和实验室第三代检测6周可以做到极大概率排除，根据Darlene等人发表的研究，「4436」假阴性的可能性约为5%，可见排除概率已经非常高[3]。但这并不是许多人说的99.999%，也从未有任何已发表的正经研究会写这种数字。
而瑞士Work Group 2 Diagnostics & Laboratory HIV & STI 则明确表示如果在没有PCR检测的情况下，将HIV窗口期缩短至4周，将错过太多急性HIV感染[4]，如下图所示。


应该说，每位医生或者专业人士对于不同窗口期后残留风险的接受能力不一样，这导致他们给出了截然不同的窗口期意见。但残留风险至少应该降低到1%以下才应该讲排除感染，毕竟这不是一件可以根据经验主义想当然的事情。
诚如某些批评我的人所说的那样，世界上并没有100%的事情，这是我经常对有强迫思维的恐友讲的话，但99.999%对于「4436」而言绝对是不相称的。因此，有必要使用真正的、来自于正规文献中的第99位百分数时间来确认一个人没有HIV感染，以做到最为恰当的确认。
我的确没有资格撰写指南，但从未有任何文献支持国家标准中所描述的窗口期可以用于确认一个人没有HIV感染，反而以下官方机构都表示实验室第四代检测的窗口期为45天或者6周，它们之中的绝大部分（除了中国疾控中心）都表示这个窗口期可以用于确认一个人没有HIV感染：

• 美国疾病控制与预防中心(CDC)[5][6]
  
• 中国疾病预防控制中心(CCDC)[1]
  
• 欧盟2021版HIV检测指南(EU)[7]
  
• 英国艾滋病协会(BHIVA)[8]
  
• 英国性健康与艾滋病协会(BASHH)[8]
  
• 英国感染协会(BIA)[8]
  
• 瑞典公共卫生局与瑞典抗病毒治疗参考小组[9]
  
• 法国高级卫生局(HAS)[10]
  
• 德国抗病毒疾病联合诊断委员会[11]
  
• 瑞士HIV/性传播感染实验室诊断第二工作组[4]
  

以上机构绝大部分都明确表示实验室第四代检测未测满6周/45天的，需要测满6周/45天。这些机构的表态以及发表的最新指南的原文链接及截图请参考我的知乎回答：
最后，我想说，如果国家标准中所描述的窗口期可以用于确认一个没有使用过PEP/PrEP、也没有免疫缺陷的人没有HIV感染，那么毫无疑问，中国将成为世界上对这个问题最为激进的国家，没有之一，这一点在各国指南中都可以对比。
如果是这样，国家标准的发布者——国家卫健委，以及中国CDC就不会至今在官方微博和官方微信对外宣传的科普中表示3个月才能排除HIV感染了（我当然不认同普通人需要测满3个月才能排除，但这并不代表缩短窗口期到一个完全不被科学允许的范围是正确的）。
正文开始

深圳市血液中心于2021年12月18日在《分子诊断与治疗杂志》发表了一篇题为《1例HIV/梅毒双窗口期共感染献血者的系统追踪》的论文[12]，如下图1所示。



图1

这篇论文主要介绍了一名HIV/梅毒共感染的献血者HIV实验室第四代检测45天左右才检测到感染、实验室第三代检测和HIV快速检测60天左右才检测到感染的案例。
那些说4233排除、4334排除、4336排除、4436排除的，都该为自己凭借经验主义给出的窗口期意见买单。
之前我已经在我的想法里介绍了一些发表于正规学术期刊的、超过4436才转阳的HIV感染者，现在又多了这个案例，我后续还会陆续介绍更多的打脸案例，日后只怕是好戏不断。
患者概况

这是一名男性，42岁，汉族，工人，已婚，2018年4月6日（分别为第一次和第二次高危性行为后41天和35天）在深圳市血液中心第19次捐献全血，如下图2所示。



图2

HIV检测试剂介绍

「抗HIV试剂1」为美国伯乐公司生产的实验室第四代检测Genscreen ULTRA-HIV Ag-Ab试剂；「抗HIV试剂2」为北京万泰生物药业股份有限公司生产的实验室第三代检测试剂。「ECLIA 抗-HIV」为罗氏诊断公司生产的实验室第四代检测试剂（电化学发光法），如下图2所示。「HIV WB」是由新加坡MP公司生产的蛋白质印迹实验试剂，用于确证实验。「胶体金免疫层析法」是由上海科华生物股份有限公司生产的HIV抗体快速检测，「胶体硒法」是由Alere/雅培生产的HIV抗体快速检测。「Ultrio plus」是西班牙Grifols公司生产的HIV-1 RNA+HBV DNA+HCV RNA混合检测试剂，「panther」西班牙Grifols公司生产的是一种全自动化核酸分析系统，可用于核酸鉴别实验。「ID-NAT」在此处是美国罗氏诊断公司生产的HIV单人份血液样本核酸检测试剂，「MP6-NAT」在此处是将1份待测样本血浆和5份酶免核酸阴性血浆均匀混合再使用美国罗氏诊断公司生产的HIV核酸检测进行测试。「HIV RNA（copies/ml）」是美国罗氏诊断公司生产的HIV-1 RNA定量检测试剂。「HIV DNA（copies/10⁶细胞）」天津精耐特基因生物技术有限公司生产的HIV-1 DNA检测试剂。
梅毒检测试剂介绍

「抗TP试剂1」为Disorin英国分公司生产的梅毒特异性抗体（酶联免疫吸附试验）检测试剂；「抗TP试剂2」为珠海丽珠试剂股份有限公司生产的梅毒特异性抗体（酶联免疫吸附试验）检测试剂；「ECLIA抗TP」为罗氏诊断公司生产的梅毒特异性抗体检测（电化学发光法），如下图2所示。「TPPA」是一种梅毒特异性抗体检测，全称为梅毒螺旋体颗粒凝集试验，本文中的TPPA由日本富士株式会社生产。「TRUST」是一种梅毒非特异性抗体检测，全称为甲苯胺红血清不加热实验，本文中的TRUST由上海盛荣生物药业有限公司生产。
这名患者的随访过程

该名患者的关键检测过程如下图3和图4所示:



图3

第1次检测（献血后0天, 高危后41/35天）

—美国伯乐HIV实验室第四代检测 阴性
—德国罗氏HIV实验室第四代检测 阴性
—北京万泰HIV实验室第三代检测 阴性
—HIV蛋白质印迹试验（确证） 阴性
—HIV胶体金快速检测 阴性
—HIV胶体硒快速检测 阴性
—Diasorin梅毒ELISA抗体 阳性
—珠海丽珠梅毒ELISA抗体 阴性
—德国罗氏梅毒电化学发光抗体 阴性
—TPPA 阴性（＜1:80）
—TRUST 阴性
—HIV RNA 单人份定性 阳性
—HIV RNA 6人份定性 阳性
—HIV RNA 定量检测  5020 cp/ml
—HIV DNA 未检测到



图4

第2次检测（献血后6天, 高危后47/41天）

—美国伯乐HIV实验室第四代检测 反应性
—德国罗氏HIV实验室第四代检测 反应性
—北京万泰HIV实验室第三代检测 阴性
—HIV蛋白质印迹试验（确证）p24
—HIV胶体金快速检测 阴性
—HIV胶体硒快速检测 阴性
—Diasorin梅毒ELISA抗体 阳性
—珠海丽珠梅毒ELISA抗体 阴性
—德国罗氏梅毒电化学发光抗体 阳性
—TPPA 阴性（＜1:80）
—TRUST 阴性
—HIV RNA 单人份定性 阳性
—HIV RNA 6人份定性 阳性
—HIV RNA 定量检测  1100000 cp/ml
—HIV DNA 592.5 cp/10⁶细胞
第3次检测（献血后10天, 高危后51/45天）

—美国伯乐实验室第四代检测 反应性
—德国罗氏实验室第四代检测 反应性
—北京万泰实验室第三代检测 阴性
—HIV蛋白质印迹试验（确证）p24
—HIV胶体金快速检测 阴性
—HIV胶体硒快速检测 阴性
—Diasorin梅毒ELISA抗体 阳性
—珠海丽珠梅毒ELISA抗体 阳性
—德国罗氏梅毒电化学发光抗体 阳性
—TPPA 阴性（＜1:80）
—TRUST 阴性
—HIV RNA 单人份定性 阳性
—HIV RNA 6人份定性 阳性
—HIV RNA 定量检测  328000 cp/ml
—HIV DNA 769.3 cp/10⁶细胞
第4次检测（献血后26天, 高危后67/61天）

—美国伯乐实验室第四代检测 反应性
—德国罗氏实验室第四代检测 反应性
—北京万泰实验室第三代检测 反应性
—HIV蛋白质印迹试验（确证）p24,gp160
—HIV胶体金快速检测 弱反应性
—HIV胶体硒快速检测 弱反应性
—Diasorin梅毒ELISA抗体 阳性
—珠海丽珠梅毒ELISA抗体 阳性
—德国罗氏梅毒电化学发光抗体 阳性
—TPPA 阳性
—TRUST 阴性
—HIV RNA 单人份定性 阳性
—HIV RNA 6人份定性 阳性
—HIV RNA 定量检测  717000 cp/ml
—HIV DNA 5800.9 cp/10⁶细胞
第5次检测（献血后31天, 高危后72/66天）

—美国伯乐实验室第四代检测 反应性
—德国罗氏实验室第四代检测 反应性
—北京万泰实验室第三代检测 反应性
—HIV蛋白质印迹试验（确证）p24,gp160
—HIV胶体金快速检测 弱反应性
—HIV胶体硒快速检测 弱反应性
—Diasorin梅毒ELISA抗体 阳性
—珠海丽珠梅毒ELISA抗体 阳性
—德国罗氏梅毒电化学发光抗体 阳性
—TPPA 阳性
—TRUST 阳性
—HIV RNA 单人份定性 阳性
—HIV RNA 6人份定性 阳性
—HIV RNA 定量检测  3370 cp/ml
—HIV DNA 1065.2 cp/10⁶细胞
第6次检测（献血后42天, 高危后83/77天）

—美国伯乐实验室第四代检测 反应性
—德国罗氏实验室第四代检测 反应性
—北京万泰实验室第三代检测 反应性
—HIV蛋白质印迹试验（确证）
   p24,gp120,gp160
—HIV胶体金快速检测 强反应性
—HIV胶体硒快速检测 强反应性
—Diasorin梅毒ELISA抗体 阳性
—珠海丽珠梅毒ELISA抗体 阳性
—德国罗氏梅毒电化学发光抗体 阳性
—TPPA 阳性
—TRUST 阳性
—HIV RNA 单人份定性 阳性
—HIV RNA 6人份定性 阳性
—HIV RNA 定量检测  1170 cp/ml
—HIV DNA 1405.7 cp/10⁶细胞
检测结果变化梗概

这名患者在首次献血时，也就是高危后35-41天，一种实验室第三代检测试剂和两种第四代检测试剂均为阴性，两种HIV抗体快速检测试纸阴性，HIV确证实验阴性；一种进口梅毒ELISA试剂检测阳性，其余梅毒试剂检测阴性。
高危后41-47天，两种实验室第四代检测试剂均为阳性，实验室第三代检测试剂仍然为阴性，两种HIV抗体快速检测试纸仍然阴性，HIV确证实验仅显示p24条带；一种进口梅毒ELISA试剂和另一种进口梅毒电化学发光试剂检测阳性，国产梅毒ELISA试剂仍然为阴性，TPPA和TRUST仍然为阴性。
高危后45-51天，两种实验室第四代检测试剂均为阳性，实验室第三代检测试剂仍然为阴性，两种HIV抗体快速检测试纸仍然阴性，HIV确证实验仅显示p24条带；所有梅毒ELISA和电化学发光检测试剂阳性，但TPPA和TRUST仍然阴性。
高危后51-67天，两种实验室第四代检测试剂均为阳性，实验室第三代检测试剂终于转为阳性，两种HIV抗体快速检测试纸也终于转为弱阳性，HIV确证实验显示p24和gp160条带；所有梅毒ELISA和电化学发光检测试剂阳性，TPPA阳性，但TRUST仍然为阴性。
高危后66-72天，两种实验室第四代检测试剂均为阳性，实验室第三代检测试剂阳性，两种HIV抗体快速检测试纸弱阳性，HIV确证实验显示p24和gp160条带；梅毒ELISA、电化学发光检测、TPPA和TRUST均为阳性。
高危后77-83天，两种实验室第四代检测试剂均为阳性，实验室第三代检测试剂阳性，两种HIV抗体快速检测试纸强阳性，HIV确证实验显示p24、gp120和gp160条带；梅毒ELISA、电化学发光检测、TPPA和TRUST均为阳性。
结语

那么我想请问那些经验主义者：4代4周/3代6周，4代3周/3代4周，4代3周/3代6周，4代2周/3代3周还能彻底排除吗？
如果国家标准讲的是排除，那么全世界就只有我们中国最激进、最先进！
只要是有HIV感染风险的行为，实验室第四代检测必须测满45天，实验室第三代检测必须测满60天！除非是根本不可能感染上HIV的行为，那么连进行HIV测试的必要都没有，也没有必要来凑这个热闹。
主要参考文献


王立林,邬旭群,张耿,宁理,卢亮,刘晋洪,许晓绚,郑欣,左佳蕙,杨峥嵘,赵方,曾劲峰.1例HIV/梅毒双窗口期共感染献血者的系统追踪[J].分子诊断与治疗杂志,2021,13(12):1913-1917.DOI:10.19930/j.cnki.jmdt.2021.12.002.
参考

• ^ab中国疾控艾防中心. 科普园地 检测小知识（一）[EB/OL]. 2022-02-25[2022-03-31].  https://mp.weixin.qq.com/s/01ux9KJKuf1x3E_UCKTA1w
  
• ^Delaney K P, Hanson D L, Masciotra S, et al. Time until emergence of HIV test reactivity following infection with HIV-1: implications for interpreting test results and retesting after exposure[J]. Clinical infectious diseases, 2016: ciw666. https://academic.oup.com/cid/article/64/1/53/2194435?login=false
  
• ^Taylor D, Durigon M, Davis H, et al. Probability of a false-negative HIV antibody test result during the window period: a tool for pre-and post-test counselling[J]. International journal of STD & AIDS, 2015, 26(4): 215-224. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0956462414542987
  
• ^abWork Group 2 Diagnostics & Laboratory HIV & STI. Reassessment of the Diagnostics Window Period for HIV Diagnostics[R]. Berne:Work Group 2 Diagnostics & Laboratory HIV & STI, 2018.
  
• ^Centers for Disease Control and Prevention. Types of HIV Tests[EB/OL]. 2021-05-31[2022-03-31].  https://www.cdc.gov/hiv/basics/hiv-testing/test-types.html
  
• ^Centers for Disease Control and Prevention. HIV Screening in Clinical Settings[EB/OL]. 2022-03-16[2022-03-31].  https://www.cdc.gov/hiv/clinicians/screening/clinical-settings.html
  
• ^Gökengin D, Wilson‐Davies E, Nazlı Zeka A, et al. 2021 European guideline on HIV testing in genito‐urinary medicine settings[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2021, 35(5): 1043-1057. https://www.iusti-europe.eu/web/images/guidelines/PublishedHIVTesting2021.pdf
  
• ^abcPalfreeman A, Sullivan A, Rayment M, et al. British HIV Association/British Association for Sexual Health and HIV/British Infection Association adult HIV testing guidelines 2020[J]. HIV medicine, 2020, 21: 1-26. https://www.bhiva.org/HIV-testing-guidelines
  
• ^Gaines H, Albert J, Axelsson M, et al. Six-week follow-up after HIV-1 exposure: a position statement from the Public Health Agency of Sweden and the Swedish Reference Group for Antiviral Therapy[J]. Infectious Diseases, 2016, 48(2): 93-98. https://portal.research.lu.se/en/publications/six-week-follow-up-after-hiv-1-exposure-a-position-statement-from
  
• ^autorité de Santé H. Réévaluation de la stratégie de dépistage de l’infection à VIH en France. Synthèse, conclusions et recommandations. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2017. 41 p[J]. http://www.sfls.aei.fr/ckfinder/userfiles/files/Actus/doc/2017/reevaluation_de_la_strategie_depistage_vih_-_synthese_conclusions_reco.pdf
  
• ^Rabenau H F, Bannert N, Berger A, et al. Nachweis einer Infektion mit Humanem Immundefizienzvirus (HIV): Serologisches Screening mit nachfolgender Bestätigungsdiagnostik durch Antikörper-basierte Testsysteme und/oder durch HIV-Nukleinsäure-Nachweis[J]. 2015. https://edoc.rki.de/bitstream/handle/176904/302/20qaHRqZd7W2U.pdf?sequence=1&isAllowed=y
  
• ^王立林,邬旭群,张耿,宁理,卢亮,刘晋洪,许晓绚,郑欣,左佳蕙,杨峥嵘,赵方,曾劲峰.1例HIV/梅毒双窗口期共感染献血者的系统追踪[J].分子诊断与治疗杂志,2021,13(12):1913-1917.DOI:10.19930/j.cnki.jmdt.2021.12.002.
  

原文地址：https://zhuanlan.zhihu.com/p/495399292