液体活检杂谈之“前世”

二维码

赢得头筹，却失去靠山
导语
液体活检(liquid biopsy)，是指利用人体体液作为标本来源检测获取肿瘤相关信息的技术。外周血是主要的样本类型，检测的靶标物质主要是游离DNA（cell-free DNA，cfDNA），以及CTC、外泌体等。循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)是cfDNA中来源于坏死或凋亡肿瘤细胞的DNA碎片，带有肿瘤病灶细胞的基因组特征。
通常所说的液体活检定义为通过检测外周血中的ctDNA来辅助肿瘤诊断与治疗决策。它可以替代传统的肿瘤组织活检，以弥补一些临床场景中无法获得肿瘤组织来进行诊断的问题。液体活检于2015年被《麻省理工科技评论（MIT Technology Review）》评为年度十大科技突破之一，高光之路前景无限。
正文：
资本蜂拥而至，大洋彼岸有Fondation Medicine、Guradant Health，国内有燃石、世和
泛生子等等雨后春笋般蓬勃而生。随着NGS的成本下行，cfDNA高深度测序的价格降到了临床（少部分患者 ）可以承受的水平。另外上万层测序深度+单分子标签等降噪技术实现了2~5‰的低频突变的稳定检出。肿瘤液体活检被寄予厚望成为NGS行业的第二个“爆品”。这段野蛮生长的繁荣时期，有一些时刻值得被回顾，2018年1月新年伊始，阿斯利康第一届肺癌高峰论坛，还有人记得否？
与这届论坛同场举办的，还有艾德的T790M血检产品上市发布会，这也是国内首个获批的伴随诊断试剂盒。走进香格里拉酒店大堂，迎面而来一边是艾德的巨大背景板，另一边是AZ的高峰论坛签到板，互相映衬，熠熠生辉。
彼时ctDNA血检还属于“黑科技”新兴事物，争议不断。毕竟组织检测还是当仁不让的“金标准”，肿瘤医生们更相信“眼见为实”。2017年肺癌“王牌”药物奥希替尼在中国上市，获批用于既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展的伴 EGFR T790M 突变阳性的转移性 NSCLC 患者（说人话版：用于非小细胞肺癌二线治疗，并且需要EGFR基因T790M位点阳性）。转移性肺癌患者往往取肿瘤组织很困难，ctDNA液体活检可以作为一线治疗耐药后取不到组织的患者换用奥希替尼二线治疗的前置检测，因此备受期待，AZ也大为看重，希望借助这项检测技术惠（找）及（到）更多能用上奥希替尼的患者。
但ctDNA含量低微，检测难度高，需要用灵敏度极高的手段才能检测到，它到底靠不靠谱？还是得有足够的数据来讲硬道理。因此这届论坛上AZ亮出了一记大招，拉出各种技术流派的代表性厂家，来了一场“华山论剑”，现场见分晓：罗氏Cobas派、艾德Super-ARMS派、睿昂ddPCR派、以及“NGS村的希望”—燃石。
多说一句，Cobas、Super-ARMS、ddPCR在奥希替尼的亚太区临床试验AURA17中，被用于血浆样本的回顾性验证，盖章认证的伴随诊断。



这场“华山论剑”，由肺癌届大佬吴一龙教授做主持，在场还有诸多肺癌临床、病理的高影响力专家。都是用来检测T790M突变，谁家的产品更好？来现场PK吧。



罗氏Cobas EGFR检测（荧光定量PCR法）



艾德Super-ARMS血液检测试剂盒（多重荧光PCR）



睿昂S-ddPCR血检（数字PCR法）









燃石肺癌NGS panel
T790M检测，大家最关心的还是2点：灵敏度、与奥希替尼疗效的相关性。直接把代表性竞品拉到现场，360度无死角展示PK，这场面真是太（修）刺（罗）激（场）啦！让身在现场的小观众不由得感叹一句：不愧是大AZ！
会议还有一个别出心裁的环节：现场每个座位上都有一个投票器，会议开始前投票一轮，选出自己认为最优的T790M检测方法。4家检测厂家“华山论剑”演讲完之后，再投票一轮。最后现场冠军到底花落谁家，已经不重（记）要（得）了，只记得那天的燃石，无论是数据呈现还是Shannon博士的丝滑演讲，都可以用“惊艳”来形容，NGS无疑是现场最靓的仔。NGS检测T790M的灵敏度比PCR毫不逊色，而检测范围之广、效率之高更是PCR远不能企及。
后记：
2019年8月31日，奥希替尼再下一城，FLAURA临床试验传出捷报，NMPA正式批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。也就是说，患者初诊时只要有对应的EGFR突变，就可以直接使用奥希替尼，无须等到二线再换药，“组织难得”的困境也因此大大缓解。
距离那场高峰论坛群雄竞技的热烈场面，才过去了1年7个月，ctDNA T790M这个刚刚火热起来的战（市）场，沉寂了。奥希替尼借好风之力直上青云，而本想乘风扶摇直上的血检厂家们，悄无声息地坠落了。
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