免疫相关肺炎的诊治（下）

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在上半部分，给大家呈现了一个精彩的免疫相关肺炎病例，不知大家是否还有印象？在下半部分，我给大家接着讲讲免疫相关肺炎的影像、诊断、鉴别诊断、治疗及预后。
一、 PD-1/PD-L1所致免疫相关肺炎的影像学及病理特征
免疫相关肺炎影像学特征，其中最常见为：磨玻璃影至大片实变影，部分有网格状影。病变大部分为双侧分布，罕见仅累及单侧。如图1 所示。
根据ATS/ERS间质性肺炎分类，大部分表现为隐源性机化性肺炎型60%。其他类型包括：非特异性间质性肺炎型7.1%，急性间质性肺炎型4.8%，间质性肺炎（未分类）型4例9.5%，此外还有部分患者（14.3%）表现为外源性过敏性肺炎型。如图2所示。



图1典型机化性肺炎CT表现：双肺多发磨玻璃影，左下肺大片实变



图2 典型机化性肺炎病理表现：可见肺泡腔内填充大量机化物

二、 PD-1/PD-L1所致免疫相关肺炎的诊断及鉴别诊断
诊断方面，目前尚无统一标准，但出现如下情况，需要考虑免疫相关肺炎的诊断：

• 必须使用过PD-1/PD-L1抑制剂；
  
• 临床表现为气短、咳嗽、进行性呼吸困难伴或不伴发热；
  
• 影像学表现为快速进展的磨玻璃影、实变，双肺同时受累常见；
  
• 抗感染治疗无效，激素治疗有效；
  
• 若再次使用PD-1/PD-L1抑制剂或者停用激素后疾病复发，这更加支持免疫相关肺炎诊断，特异性强。
  

鉴别诊断方面：

• 肺部感染性疾病，尤其是病毒感染、重症肺炎等；
  
• 肿瘤性疾病肺部进展；
  
• 肺部非感染性疾病，如肺栓塞、心源性肺水肿等。
  

这些鉴别均需详细的病史询问，仔细地查体以及必要的客观检查协助判断，如痰液病原学检查，血清病原学检查、BNP、PCT、G试验、D-Dimer、CTPA以及电子气管镜等。
回想上半部分的病例，该患者全部符合免疫相关性肺炎标准，鉴别方面进行了大量感染方面的排查，包括气管镜检查，均无特殊发现，广谱抗感染治疗无效，激素治疗有效，激素减量疾病复发，再次使用激素，再次有效，这些均支持患者为PD-1所致免疫相关肺炎诊断。
三、PD-1/PD-L1所致免疫相关肺炎的处理及预后
根据我有限经验及文献复习，建议：

• 对于1级免疫相关性肺炎，暂停免疫治疗药物，密切观察，如果出现症状或者影像学持续或者进展，可以考虑口服强的松治疗。
  
• 对于2级免疫相关性肺炎，暂停免疫治疗药物，开始口服激素治疗，强的松剂量可从1mg/kg开始，症状缓解，影像学好转后开始缓慢减量，因存在16.9%肺炎复燃率，平均治疗时间至少持续2月。上半部分给出的病例，曾2次尝试快速减停激素，均出现肺炎复燃，因此，激素的使用必须持续且减量需缓慢。对于复燃病例可以考虑加用免疫抑制剂，如环磷酰胺或者麦考霉酚酸酯。至于能否再次使用免疫治疗药物，需要权衡利弊，并与患者本人充分沟通商量。
  
• 对于3-4级免疫相关性肺炎，患者有严重危及生命的症状、进行性低氧，建议患者立即入院，永久停止免疫治疗，并给予静脉甲基强的松龙1-2mg/Kg/d治疗，同时辅以积极支持治疗，包括输液，吸氧以及必要时抗生素治疗，同时考虑进一步影像学或有创检查的鉴别诊断，排除感染以及肿瘤进展。48小时后，如果患者症状没有改善，可以加用英夫利昔单抗（类克）5mg/Kg静脉输液治疗或使用环磷酰胺。激素冲击后，序贯静脉或口服激素继续治疗，疗程并无统一意见，建议超过6周缓慢减量。对于激素减量或停用的复发病例，可考虑加用麦考霉酚酸酯（骁悉）500-1000mg q12h治疗。
  

预后方面，86%患者完全缓解，9%患者死亡。在完全缓解患者中，16.9%患者在激素减停后出现肺炎复燃，再次使用激素仍然有效；部分初始为1-2级肺炎患者，经治疗好转后，再次使用PD-1/PDL-1抑制剂，部分再次出现肺炎。死亡患者中，部分死于ARDS，部分死于激素和免疫抑制剂治疗过程中合并的感染，一部分死于肿瘤进展。
四、小结

• 免疫相关肺炎影像学主要表现为双肺多发磨玻璃至实变影，双肺分布，病理上大部分为机化性肺炎；
  
• 免疫相关肺炎的诊断是排他性诊断，特别排除感染、肿瘤进展或者心衰、肺栓塞等；
  
• 治疗属于分级治疗，轻度不需治疗，中度给予口服激素治疗，重度可采用激素冲击治疗，必要时联合CTX或者英夫利昔单抗治疗，激素时间不少于6-8周，缓慢减量；
  
• 预后较好，大部分完全缓解。再次使用PD-1/PD-L1可以复发。少部分病人死亡。
  

参考文献
1、陈玉玲, 赵静, 贾茹等, 程序性死亡蛋白-1抑制剂Pembrolizumab致免疫相关肺炎一例并文献复习. 中华结核和呼吸杂志, 2017, 40(10): 736-743.

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