为什么FDA限制如此严格，美国生物制药却依然如此发达？

幸福侠侣

为什么FDA限制如此严格，美国生物制药却依然如此发达？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/421789814

长长的路

美国卫生与公共服务部（HHS）的律师于 8 月 11 日向俄亥俄州南区联邦地区法院提交一份最新法庭文件，其中严厉批评美国商会试图阻止原定于 9 月 1 日开始的新药定价医保谈判的实施。
美国政府律师称该商业游说团体的说法“夸大其实”，该商会本质上是试图在法庭上完成其在启动这些谈判的《通胀削减法案》（IRA）游说国会时未能做到的事情。
2022 年 8 月，IRA 正式成为法律，在经历多方历时多年的反复博弈之后，这项美国版的“医保国谈”终于以法律形式正式落地。2023年1月，美国卫生部下属医保服务中心（CMS）发布备忘录，向公众公开国家医保Medicare药价谈判计划的工作路线和时间表。
但美国商会、美国药物研究和制造商协会（PhRMA）还有一些制药商并不想坐视其成，而是一直在就即将到来的谈判起诉HHS 和美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS），称价格谈判是违宪的价格管制，需要在对生物制药创新造成真正的损害之前停止。但 HHS 的律师在法庭文件中表示，美国商会的法律理论“缺乏依据。”
“目前的现状是不可持续的；IRA 法案正在寻求纠正方案。因为门槛问题，谈判计划目前没有对任何制药商施加法律义务。首轮价格谈判的 10 种药品的清单尚未最终确定；清单将在几周后，即 2023 年 9 月 1 日公布。即使选择了由原告成员之一生产的药品，也无法追溯性的解决诉讼中的缺陷”。
HHS 律师还表示，商会没有资格代表生物制药行业提出此类主张，并要求法院驳回这些诉讼主张及他们停止实施立法的呼吁。
此前，默沙东、百时美施贵宝、杨森、安斯泰来等公司已经提出了类似的诉讼。上个月，美国商会还在同一法院提出，要求法院在各种诉讼进行期间停止 CMS 正在进行的程序。
预计 CMS 将于 9 月 1 日宣布首批 10 种药品，这些药必须接受谈判程序，否则将面临严厉处罚。
识林-蓝杉
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同花顺

2022年7月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Sesen Bio宣布将暂停其核心管线Vicineum在美国的临床开发。这是基于对Vicineum再次进行全面评估后做出的决定，其中包括在与美国食品和药物管理局(FDA)讨论之后对重新进行III期试验的时间和成本的考虑。


这一决定使Sesen Bio能够节省现金，同时公司将重点转向评估潜在的战略替代方案上，以实现股东价值最大化，并预计在今年年底完成。

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对此，Sesen Bio总裁兼首席执行官Thomas Cannell博士表示：“我们仍相信Vicineum可以为患者带来益处，而这些益处可以通过拥有更大基础设施的公司最大化。因此，我们将为Vicineum的进一步发展寻找合作伙伴。
Vicineum显示良好临床疗效及安全性
Vicineum属于下一代抗体药物偶联物(ADC)，是一种局部给药的融合蛋白，拟开发用于治疗高风险的、对卡介苗(BCG)无应答的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。该候选药物由靶向肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子(EpCAM)的抗体与scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成。
并且，Vicineum由稳定的基因工程肽链构建而成，以确保有效载荷能够持续附着在抗体结合片段上，直到它被癌细胞内化。从而降低对健康组织产生毒性的风险，以提升安全性。
2019年8月，Sesen Bio公布了Vicineum治疗高风险、对BCG无应答的NMIBC的3期VISTA试验数据。这是一项单臂、24个月、开放标签、多中心III期临床研究，共入组133名患者，患者根据组织学及充分BCG治疗后疾病复发时间(至少2个疗程的BCG，第一疗程至少5剂，第二疗程至少2剂)进入不同的队列。
截止2019年5月29日，关键的主要和次要终点数据如下：

• 完全缓解率：队列1和队列2在3个月、6个月、9个月、12个月时间点的完全缓解率为39%、26%、20%、17%和57%、57%、43%、14%，队列1和队列2合并后在相应时间节点的完全缓解率为40%、28%、21%、17%
  
• 缓解持续时间：队列1的中位时间为273天；合并队列在3个月时达到完全缓解的患者中，有52%的患者在开始治疗后的完全缓解持续时间≥12个月。
  
• 膀胱切除术时间：估计有＞75%患者在2.5年仍保持膀胱无切除，有88%的应答者在3年保持膀胱无切除。
  
• 无进展生存期、无事件生存期、总生存期：90%患者的无进展生存期≥2年；29%患者在12个月时间点保持无事件生存；96%患者总生存期≥2年
  
• 安全性：95%的不良事件为1级或2级，最常见的治疗相关不良事件为排尿困难(14%)、血尿(13%)和尿路感染(12%)，有4名患者(3%)因不良事件停止治疗。
  

这一结果显示了Vicineum积极的抗肿瘤活性和良好的耐受性。基于这一数据，Sesen Bio于2020年12月向FDA递交了生物制品许可申请(BLA)。2021年2月，FDA接受了BLA文件，并授予了优先审查。
FDA无法批准的原因
至此，Vicineum的推进工作似乎正向着预期设想的那样发展。Sesen Bio还给出了Vicineum成功上市后的销售额预估，预计该药物的全球年销售峰值将达到10-30亿美元，美国市场预计为4-9亿美元。
然而在2021年8月，公司收到了FDA的完整回复函(CRL)，回复函指出FDA已确定其无法以目前的形式批准Vicineum的BLA，并指出了与最近开展的批准前检查及产品质量相关的化学、制造和控制(CMC)问题。不仅如此，FDA还提供了针对其他临床/数据统计和分析的建议。
2021年10月至2022年3月，Sesen Bio多次与FDA进行A类会议与C类会议讨论。在生产制造方面，FDA要求使用拟议的商业工艺制造的Vicineum与先前临床试验中使用的Vicineum相当。在临床试验方面，公司可能需要设计一项随机对照临床试验，以评估相较于化疗而言Vicineum的安全性和有效性，受试者需要包含接受过充足量卡介苗治疗的患者和接受不足量卡介苗治疗的患者。此外，FDA还鼓励Sesen Bio在解决这两方面问题以后再重新提交BLA。
在经过全面评估后，最终Sesen Bio出于再进行一项临床III期试验需要耗费大量时间和成本的考量，决定暂停推进这一项目转而寻找合作伙伴和新的替代方案。
止步上市前夕引发的思考
或许，Vicineum真的是一款能让患者受益的治疗新选择，但其却倒在了上市前夕。究其原因，并不是源自直接的疗效和安全性的影响，而是两个有可能可以从一开始就尽量避免的原因。而这也给我们带来了两个关键启发。
一个是在CMC上企业需要保证从研发到商业化以及获批后的周期中能够安全且稳定一致地制造药物。企业需要在早期开发阶段就建立并记录目标产品概况、关键工艺参数和关键质量属性等使得无论是企业自身还是CMO/CDMO企业都能够全面了解产品生命周期的工艺要求和变更控制。
这一方面能够满足监管申报的要求，另一方面可以提供长期的好处，如降低开发成本和避免不必要的延期。
另一个关键启发就是在临床试验方案的设计上，Vicineum未获批及被决定暂停的最大或许就是缺少一项III期随机对照试验(RCT)。目前，RCT是国际上公认的级别最高的临床研究证据，是评价干预措施效果的金标准，多中心、双盲、随机临床试验是临床研究的主流。但其对于药企而言也存在试验时间长、投入大、受限于研究场所和患者特殊性等的问题。
单臂试验有明显缩短临床研发时间的优势。据报道，FDA批准的抗肿瘤新药使用单臂试验相比随机对照试验可以将临床研发时间缩短2年，这对于竞争日益激烈的创新药行业而言，无疑能够为企业带来时间和成本上的优势，药企均期望以早期单臂试验数据来支持新药注册。
然而，FDA似乎对单臂试验结果“不太买账”而更偏向于RCT。据统计，自2021年1月至2022年4月26日，FDA批准的67个新药中通过单臂试验上市的药物共24个，占比35.82%[1]。既然已经将药品成功推进至III期，那么在条件允许的范围内不妨选择FDA更认可的RCT，以避免后续需要再补做的事件发生。
总结
研发成本和时间往往是一家企业对管线做出战略调整的重要考量因素。而Vicineum的事件让我们唏嘘的同时更给予了该行业在CMC战略和临床设计方案选择上的启示。成功可以没有捷径，但一定要选择更适合的方法。
参考资料：
1.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220505/content-1349235.html
2.https://ir.sesenbio.com/
3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/476903316
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继续前进

谢谢邀约
其实这个题目应该这样说
真是FDA如此严格，才会造就了目前美国超级发达的生物制药产业  
虽然不能特别专业的回答，但作为业内人士，美国的制药业是要甩中国好几条街的，虽然我们是全球经济老二，但科技实力，特别是创新能力是跟美国差距很大很大的。全球top50药企，一半都是美国公司。特别是生物制药，这些本身就是对研发要求极高的产业，美国的实力可谓是绝对的全球第一。
这得益于美国的基础研究很夯实。特别是生物医药，基础研究决定了起点，跟芯片产业一样，我们国家基础研究还有很长的路要走。
虽然也看到中国现在也有很多的本土生物制药公司崭露头角，但也是个案，且高顶尖的生物药还是非常少。大多都还是化学制剂。
回到题目，也跟大家分享一个“不可靠”消息：曾经一个在CFDA的朋友说，中国的很多药物临床研究数据都是有水分的。药企为了加快上市，不惜在数据上造假已经成了司空见惯的事情了。
虽然不知道到底有多少比例、亦或是真的存在，但早先年假药层出不群，也似乎验证了国家监管部门的不完善。
随着中国要走自主研发道路，监管部门也在加强自我的机制完善，那些不合格的企业和药品终将被市场、被老百姓淘汰，相信能留下来的肯定是有实力的。

清风寡欲

好问题
首先，FDA的监管也不是从一开始就是这样的，而是一系列药害事件的发生，付出了血的代价，提高了大家的认知，一步步形成了制药行业的高度监管，美国FDA在这个过程中也逐步发展起来了；
其次，制药这个领域与患者生命安全息息相关，高监管门槛反而是在保护这个领域的发展，因为如果不是这样，药害事件多了，领域发展反而受限，比如魏则西事件，导致了国内细胞治疗领域直接按下暂停键，直到近几年开始细胞治疗领域又重新活跃了；当然，目前对这个话题，还有个问题是双轨制的监管是否合理？有些人觉得这样魏则西事件又有发生的可能，有些人觉得正式临床前基于研究者研究获得的临床数据反而容易促成临床的申请，我也不知道，拭目以待。
然后，FDA除了监管以外，也会通过指南等形式规范行业发展，尤其因为FDA作为药品审查部门，各大企业的做法看多了，很容易形成一套指导规则， FDA的指南都是行业人士必读的文件；通过这样的方法，也促进了中小企业的规范发展。国内现在也是这样。
最后，其实美国生物制药发达原因是美国国内基础研究的扎实，技术转化能力的强大，以及资本市场和工业界的相辅相成，FDA的监管只是其中一部分原因。

长长的路

美国的粮食，肉类，保健品不属于FDA管辖，奇葩么？它的全称是食品药品监督管理局…天底下也没什么新鲜事，FDA官员离职后去药企或者游说集团是常态，药企的高管或者专家离职后去FDA也是常态，所以，他只是相对严格而已，看人下菜