免疫治疗，一定要等最后才用吗?

检验之星

免疫治疗，一定要等最后才用吗?
原文地址：https://www.zhihu.com/question/651425063

同花顺

随着肿瘤免疫治疗领域迅速发展，越来越多关于PD-1和PD-L1抑制剂的研究因良好的治疗效果与安全性获批上市。目前，国内已上市的单抗类免疫检查点抑制剂有17款，其中PD-1抑制剂共有11款、PD-L1抑制剂5款。这么多款免疫药，有什么不同？肿瘤患者该怎么选？
首先，根据药物获批适应症来选择（见文末附表）。
如果同一癌种，同一治疗线数等适应症下，有不同的PD-1和PD-L1抑制剂获批上市和指南推荐，那么又该如何从中选择呢？此时，需要了解PD-1和PD-L1抑制剂在多方面的区别，结合患者身体情况和经济情况来综合考虑选择。
PD-1和PD-L1抑制剂有哪些区别？
1. 分子结构不同
PD-1抑制剂，针对PD-1的抗体大多属于IgG4亚类，IgG4抗体结构稳定性较差，因此几乎所有的PD-1抑制剂进行修饰来增加稳定性，也是可能会导致不良反应发生的原因。而针对PD-L1的抑制剂的抗体大多属于IgG1亚类，IgG1单抗是最常用的单抗，半衰期长，稳定性好。
2. 作用靶点和机理不同
PD-1主要表达在免疫T细胞上，主要有两个结合配体，PD-L1和PD-L2；PD-L1主要在肿瘤细胞上表达，是PD-1的主要配体；PD-L1与PD-1结合，使T细胞无法识别肿瘤细胞，介导免疫抑制功能。
PD-1抑制剂被设计为作用在免疫T细胞上的PD-1靶点。而PD-L1抑制剂被设计为作用在肿瘤细胞上的PD-L1靶点。即可理解为，PD-1抑制剂目的是唤醒T细胞，恢复免疫T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。PD-L1抑制剂目的是识别肿瘤细胞，防止其伪装成正常细胞迷惑免疫T细胞，最终也是起到恢复免疫T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力[2]。



PD-1/PD-L1信号通路

3. 疗效不同
关于PD-1抗体和PD-L1抗体的疗效问题，目前仍缺少直接头对头的研究。一项系统回顾和荟萃研究，涉及19项随机临床试验的13379例患者，结果显示，PD -1抑制剂比PD-L1抑制剂表现出更好疗效，如明显更高的总生存期（OS，HR,0.75）和无进展生存期（PFS，HR,0.73），在安全性方面二者没有观察到显著差异。该研究首次提出“镜像法则”，通过匹配PD-1单抗及PD-L1单抗相关随机对照研究间的临床特征，如瘤种、治疗线数、治疗方案、对照组设计及生物标记物（PD-L1表达）状态，从而进行配对比较，以期最大限度地降低潜在偏倚。
虽研究整体结果是PD-1抑制剂疗效优于PD-L1抑制剂，但具化到具体癌种，并不完全适用。如通过研究分析，在尿路上皮癌和肾癌上，两类抗体治疗的中位总生存期没有统计学上的显著差异。但在肺癌和胃癌患者中，PD-1抗体相比于PD-L1抗体可以明显延长患者的总生存期，疗效更好[1]。



PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂疗效

4. 不良反应方面不同
一项荟萃分析研究显示，PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂，副作用更小。其原因是，PD-1抑制剂阻断PD-1与PD-L2结合后，导致PD-L2与巨噬细胞受体结合增加，导致肺驻留T细胞扩增，打破呼吸耐受平衡，从而增加间质性肺炎（ILD）的发生。而PD-L1不阻断PD-L2通路，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生。有研究显示，非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发生率是接受PD-L1抑制剂的两倍[1]。
5. 价格方面不同
相比PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂价格更高，结合进医保情况，目前国产 PD-1 的年治疗费用均在10 万以内，进口 PD-1 的年治疗费用在 10-15 万，进口 PD-L1 的年治疗费用在 25-35 万。
综上，PD-1和PD-L1在分子结构、作用机制、临床疗效不良反应、价格方面均存有差异。在临床治疗过程中，到底选择那款免疫药物，还是需根据药物获批适应症、患者身体状况、经济情况等综合考虑，和医生商量选择最适合患者的免疫抑制剂。
                                                     国内批准的免疫检查点抑制剂适应证



续图



续图



国内批准的免疫检查点抑制剂适应证

免疫药物适应症全文可关注公众号秋实基因，私信获取Excel版。


参考文献：
1. Duan,J., et al., Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol,2019.
2. Ni Zhang, et al. Programmed cell death-1/programmed cell death ligand-1 checkpoint inhibitors: differences in mechanism of action. Immunotherapy. 2019
【最全总结】免疫药PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂怎么选？

卡卡

不一定，看情况而定


如果你觉得这些经验对你有帮助，就请帮忙“点赞”吧，让更多有需要的病友也能看到 :)
了解更多癌有我伴的全病程管理
如何面对患癌症的事实，癌有我伴全病程管理 - 癌有我伴抗癌社区
400多名癌症患者的真实经历，这12个提示要牢记

感恩由您

曾经的肿瘤免疫学博士，现在的肿瘤科医生，来试着回答一下。
    如果你说的免疫治疗，是指的现在常用的免疫检查点抑制剂治疗（PD1抗体和CTLA4抗体等等），那么千万不要放到最后用。
    原因很简单，主要是基于两点 ：
    一，这些PD1抗体之类的药物都只是把T淋巴细胞激活过程当中的一条抑制信号通路（也就是所谓的“免疫检查点”）给阻断掉，让被抑制的T细胞重新激活，能够去杀灭癌细胞。也就是说最终杀灭癌细胞的并不是那些药物，而是体内的T细胞，你也可以把它认为是我们平时所说的免疫力的一部分。 那么很显然，越到后期患者的免疫功能越差， T细胞的数量和质量都会不尽如人意（行话叫T细胞耗竭）。那么这时使用了免疫药物，靠这些老弱残兵的T细胞去杀灭癌细胞，效果还会好吗？
    二，免疫功能并不是像大多数人认为的那样，对肿瘤始终是起到一个抑制作用。有一个理论叫做肿瘤免疫编辑，认为肿瘤和免疫系统之间是一个互相塑造的过程。到了肿瘤的终末期，肿瘤非但可以从免疫系统的杀伤中逃逸，甚至还可以改造免疫系统，让它助纣为虐，来帮助自己扩散和转移。这就是为什么一些晚期的病人在使用了免疫治疗之后，更容易出现肿瘤的超进展，加速了走向死亡的进程。
    从肿瘤临床研究的数据来看，无论是免疫药物单药使用还是联合使用，在后线使用的缓解率和无疾疾病进展时间（PFS）都不如在前期使用。以非小细胞肺癌一线化疗联合免疫的标杆研究 keynote189举例，实验组使用帕博丽珠单抗，对照组使用安慰剂，但是对照组的患者在病情进展之后也可以去使用免疫药物，也就是两组之间只是早用和晚用免疫治疗的区别。这种情况下，一开始使用安慰剂的患者PFS2比试验组足足要少了9个月（7个月对比16个月），这种病情稳定时间的大幅缩短，完全是因为晚用免疫药物造成的。
    如果我们把免疫治疗放大到广义的范畴，把那些诸如CAR-T细胞之类的细胞治疗也纳入进来。那么你又会发现这些细胞治疗的副作用，比如细胞因子风暴、神经毒性反应等等，往往不是一个病情发展到晚期、体力状态比较差的患者能够承受的。
    所以归纳一下，不管这个问题所问的免疫治疗是简单的PD1抗体之类的药物治疗，还是一些新兴的细胞治疗，都不要放在最后使用。早期使用，才能给患者带来更好的获益。

长长的路

这个不一定，要看具体患者的情况，由专业医师来进行评估。以肺癌为例，海外医疗服务机构盛诺一家在直播中邀请的曾任美国临床肿瘤学会（ASCO）临床实践指南委员会主席的Azzoli博士，特别介绍过免疫治疗的排序问题，博士提到，对于有EGFR、ALK基因突变的患者，靶向治疗的有效率非常高，但与此同时，PD-1等免疫治疗的有效率是微乎其微的。因此，对于此类患者，PD-1等免疫治疗并非越早用越好，而是留到最末线已经没其他任何办法时进行尝试。但如果没有上述EGFR、ALK突变的肺癌患者，比如说小细胞肺癌，比如说野生型的肺鳞癌，那么越早使用PD-1之类的免疫治疗，是没什么问题的。

大力水手

也不一定
只是免疫治疗直接使用
很有可能达不到预期的效果
如果把肿瘤治疗比喻成一场战争
那么首先当然是派出空军
用手术刀精准切割掉肿瘤
然后派出地面机械部队
放化疗，把周边残留的敌人地毯式消灭
最后上当然是靶向和免疫治疗
派出无人机
把小股敌人精准地消灭掉
你一上来直接派出无人机
很可能无人机就泥牛入海了