核酸检测自动化：POCT还是工作站？

笑看风云

上个月的重庆CACLP，笔者看到越来越多的IVD厂家推出了基于机械臂的大型全自动核酸检测工作站。
另一方面，以GeneXpert和FilmArray为代表的分子POCT产品在全球市场中继续一路高歌。
那么，谁更能代表核酸检测自动化的未来：分子POCT还是全自动核酸检测工作站？
一、与生化、免疫领域不一样的市场表现
不可否认的是，在生化检测和免疫诊断领域，与即时检验（POCT）相比，大型的基于机械臂的分析仪在市场中常常扮演着主导地位。这主要是由于这些分析仪具有高精度、高效率和高通量的特点，能够满足大型医疗机构和临床实验室对检测质量、速度和批处理能力的高要求。
那在分子诊断领域，是不是也是这样子呢？
未来会不会也是大型全自动核酸检测工作站占据着核酸检测的主要市场，而分子POCT只能作为配角出场呢？


Frost & Sullivan的市场分析报告显示，2021年全球分子诊断市场规模约为137亿美金。而从公开的数据得知，2021年赛沛旗下的分子POCT产品GeneXpert全年销售额约为35亿美金。此外，2021年Biofire旗下的分子POCT产品FilmArray全年销售额约为13.7亿美元。
这两个分子POCT经典产品在2021年销售额之和约占当年全球分子诊断市场的35.5%。
单从这个数据来看，分子POCT在新冠疫情期间的2021年怎么也不能算是分子诊断的配角。而样本量极大、检测指标单一的新冠核酸检测，其实恰恰更适合全自动核酸检测工作站。
此外，在中国，2021年绝大部分的新冠核酸检测都是依靠传统的核酸检测试剂盒，在PCR实验室里由专业操作人员完成的。
所以，我们可以大致推算，2021年全球分子诊断中的137亿美元的市场中，很大一部分仍然是传统的核酸检测试剂盒的市场，然后才是分子POCT，最后留给全自动核酸检测工作站的市场只能说也没多少空间了。
公开数据显示，2023年丹纳赫旗下的GeneXpert产品呼吸道感染病原体检测产品线（五条产品线之一）销售额达到了约18亿美元。所以，可以肯定地说，在当前全球分子诊断市场中，分子POCT的实际市场份额应大于全自动核酸检测工作站的市场份额。
这又是为什么呢？
二、罗氏：我都要
我们先看看全球体外诊断老大哥——罗氏在分子诊断中的产品线布局。

2015年，罗氏公司旗下的Cobas 6800和8800分子检测系统，以及首个在这些系统上获得批准使用的检测试剂—Cobas HBV和Cobas HCV病毒载量检测均获得了FDA批准。这两款系统是完全集成和自动化的分子检测系统，旨在实现全自动化、增加样本通量和缩短检测时间。这些系统在不到3.5小时内提供最多96个结果，Cobas 6800能在8小时中提供384个结果，Cobas 8800则提供960个结果。两者都可以在同一运行中进行最多三项测试，无需预先分类。此外，这些系统还能够提供长达8小时（Cobas 6800）和4小时（Cobas 8800）的无需用户干预的操作时间。


由此可见，罗氏很早就在公司内部布局全自动核酸检测工作站，直到2015年获得FDA医疗器械注册证。另一方面，罗氏也一直密切地跟进全球分子POCT产品的发展，并积极地以并购的形式进入这个领域。
2014年，罗氏以4.5亿美元收购了专注于开发分子POCT产品的IQuum公司，从而拥有了分子POCT产品Cobas Liat。


但是这次收购并不算成功。
新冠疫情期间，本该大卖的Cobas Liat却迟迟没有动静。直到2021年，美国FDA爆出：
罗氏诊断Cobas Liat系统对Cobas SARS-CoV-2和A/B流行性感冒核酸测试的出现了假阳性。判断假阳性原因有两点：
1. 化验管可能偶尔泄漏并在Cobas Liat分析仪中造成光路阻塞，从而导致PCR生长曲线异常。这可能会导致无效或错误的阳性结果，特别是对于B型流感检测而言。FDA补充道，如果试管确实泄漏，随后的测试可能会增加B型流感假阳性结果的可能。
2. 反应管中异常的PCR循环可能产生异常的PCR生长曲线，从而导致假阳性。FDA表示这个问题是零星的，可能是由硬件定位，体积移动和曲线解释引起的。该问题可能对运行中的所有分析物造成误报。


2021年，罗氏又以18亿美元的高昂成本收购了GenMark，拥有了分子POCT产品ePlex system。罗氏诊断首席执行官Thomas Schinecker表示：“收购GenMark Diagnostics将扩大我们的分子诊断产品组合，包括能够快速为患者及其医疗保健提供者提供挽救生命的信息的解决方案，以对抗传染病。”


所以，从体外诊断老大哥罗氏的分子诊断产品线布局来看：全自动核酸检测工作站很重要，但分子POCT也很重要。这两条产品线，我都要。
三、支撑的逻辑
传统的核酸检测为什么需要PCR实验室？PCR实验室为什么要分区？
为了规避污染，最主要是规避气溶胶污染。
阳性样本在PCR反应后期，PCR反应管里的靶基因片段浓度非常高，而PCR反应的变性温度又是九十多度。这样，一旦PCR反应管有漏气，靶基因片段就会随着水蒸气扩增到整个空气中，形成气溶胶污染。整个房间里都弥散着大量靶基因片段。
基因片段就会随着水蒸气扩增到整个空气中，形成气溶胶污染。整个房间里都弥散着大量靶基因片段。
为了规避这个问题，就得需要分区操作，扩增区就得负压。即使我们用机械臂去实现核酸检测的全自动化，我们也得分区：提取和扩增必须在两个物理空间，扩增区必须负压。这样的全自动核酸检测工作站就做不小，也便宜不了。这可不比生化检测和免疫诊断，机械臂的化学发光分析仪可以轻松做成桌面式的，甚至做成单人份的。
所有违背PCR实验室分区逻辑的全自动核酸检测工作站都是在耍流氓，使用时间一久，污染就是个确定性事件。
全自动核酸检测工作站大一点、贵一点有什么问题呢？毕竟它检测样本通量更大。
这就涉及到了检测的时效性和可及性问题了。
以GeneXpert和FilmArray最拿手的检测项目——呼吸道感染病原体检测来说，GeneXpert面对的是发热门急诊这个应用场景，而FilmArray面对的是住院部重症肺部感染这个应用场景。这两种应用场景都强调检测的即时性。毕竟，一边大概率是发烧中儿童，另一边大概率是已经确诊为肺炎的儿童或者老人。



FilmArray 呼吸道感染检测卡盒已被证明可显著减少ICU入住天数和抗生素使用时间

在这类的应用场景中，全自动核酸检测工作站就有点儿为难了。要使用全自动核酸检测工作站，总得攒几个样本吧，不然光是阴、阳性对照也要浪费几人份试剂盒，这还没有考虑其他的开机成本呢。一旦考虑攒样了，时效性就没法保证。
其次，对于呼吸道感染而言，哪怕做个门诊初筛，也得多做几个靶标吧？不然的话，阳性检出率也太低了。光是在2023年的中国，乙型流感、合胞病毒、肺炎支原体、副流感病毒都轮番着轰炸，中间还夹杂着鼻病毒、腺病毒等。
最后，小点儿的医院买不起也用不起来（样本量不够多）全自动核酸检测工作站吧。感个冒，去个小点儿的医院，发现都没有全自动核酸检测工作站可以用。这个就是可及性的问题。
所以，对于呼吸道感染这个应用场景来说，全自动核酸检测工作站检测的时效性不高，又没那么擅长处理多重检测，基本也只能覆盖到三级医院。整个就是没那么适合。
但是，不管是GeneXpert还是FilmArray，呼吸道感染都是它们最大的一块检测业务。国内的2023年，圣湘生物的呼吸道产品线也一鸣惊人。但在这个领域，全自动核酸检测工作站主打没那么适合。
四、未来的可能
未来可能的情况是，在小型医疗机构（一、二级医院），由于检测标本数量有限，不足以支撑全自动核酸检测工作站的样本通量，且这些机构对仪器平台的价格门槛比较敏感，其院内空间也有限，所以分子POCT产品明显更能符合他们的预期。
另一方面，对于大医院住院部里的危重症感染（重症肺炎，脓毒血症，脑膜炎等），一方面，为了提高病原体的检出概率，必须要一次筛查尽可能多的病原体，需要的是超多重的检测；另一方面，为了缩短病原体检出的时间，对于TAT时间（检测周转时间）要求非常高。从这两个维度上讲，多重分子POCT平台明显更为适合。
此外，对于大医院的门、急诊，为了能快速地解决患者的病痛，医院也为了追求更好的就医体验，都会强调检测出报告的时间。所以，需要攒样本统一上机的全自动核酸检测工作站就没那么合适。反而是针对常见病原体筛查，检测速度快，有一定样本通量的小多重（6-15个指标）分子POCT产品更能体现其产品逻辑上的优势。
而全自动核酸检测工作站更适合的是不那么着急出结果，样本量大，而且检测指标相对单一（单指标或者少指标）的检测场景。比较典型的场景就是防疫期间新冠核酸检测，HPV检测，HBV、HCV检测以及血站的血液筛查项目等等。

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