2021 年诺贝尔化学奖授予「不对称有机催化」，这是一种怎样的方法，能带来哪些意义？

非诚勿扰孟非

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原文地址：https://www.zhihu.com/question/490882165

大力水手

几个月前写过一篇关于organocatalyst的小科普文，没找到今天这热度就蹭上了（？）
第 4 题，求问在迈克尔反应中加入吡咯环境的意义是什么？<hr/>开始看中文新闻标题“不对称有机催化”，一直以为授予领域的是 organic asymmetric catalysis。直到刚刚看了原图才知道是asymmetric organocatalysis。。。
为避免歧义，“ogranocatalysis”译文一般选用“有机小分子催化（名词）”，与之相对的概念是“过渡金属催化/transition-metal catalysis”和“酶催化/biological catalysis”。单说“有机催化”总感觉是这三种概念的合称。。。



可能使用的是某歌翻译

<hr/>“手性”这个概念在其他答主的回答中已经有了详细的介绍，在此不做赘述。
互为手性异构体（对映异构体）的两个分子，其药用效果天差地别。
经典案例 “沙利度胺”，一个做镇静剂，而另一个致畸。


之前很有名的励志演讲家尼克·胡哲，很有可能就是(S)-沙利度胺的受害者。
在普通的合成方法中（即消旋合成），这两者在产物中的含量相等，均为50%。这时，需要额外的步骤分离以得到我们需要的对映体。
因此，高效且选择性地合成其中一种对映体，同时使体系中不含有（或较少含有）另一种我们不需要的对映体，一直是有机化学家们研究的热点。
<hr/>目前获取单一对映体的方法有以下几种：

• 手性辅基技术。需要消耗等当量的辅基，不够绿色。（MacMillan的老师Evans就是这个领域的大佬）
  
• 拆分技术：
  
  
  
  • 手性柱拆分。制药公司常用，纯度高，但是效率低。
    
  • 动力学拆分，动态动力学拆分，平行动力学拆分等。需要原料满足特定条件，普适性不高。
    
  
  
• 酶催化。（比如前些日子的合成淀粉）效率高。同样普适性不好，对温度、溶液酸碱性等都有要求，只能用于特定反应。
  
• 过渡金属催化。功能强大。但需要消耗过渡金属催化剂，难回收。某些手性配体难合成。
  
• 小分子催化。在不对称羟醛缩合反应中大放异彩。使用易合成的手性小分子催化剂。如果连接到固定相（聚合物）上，可以多次回收利用。但对于某些类型的反应无能为力。
  

MacMillan的一篇评论文章[1]中也提到了小分子催化的优点：



左上是脯氨酸，左下是硫脲

• 对空气和水稳定；
  
• 易从生物材料中获取；
  
• 价格便宜，且容易制备；
  
• 便于使用；
  
• 两个对映异构体都是可以买到的；
  
• 无毒。
  

<hr/>虽说1971年就有研究者报道了第一例不对称小分子催化反应[2]，但是并没有引起普遍的重视。直到2000年，Ben List和MacMillan的研究[3][4]才使这个领域真正进入大众视野。



List的烯胺催化模式



MacMillan的亚胺催化模式



催化剂7的结构已经有后来的MacMillan催化剂的雏形了

List后来发展了不对称对阴离子导向催化（ACDC）。MacMillan后来发展了SOMO模式的手性胺催化，之后为了生成自由基而引入光催化剂，于是在光催化的路上越走越远。。。。（让我一度以为今年的诺奖是发给光催化的）
如果打开MacMillan课题组的主页，检索近几年的文章[5]，你会发现满地都是小灯泡和套娃一般的小圆圈。。。。
<hr/>这个领域其实还有很多大佬：Jørgensen, Jacbosen, Akiyama, Hayashi, 龚流柱, Barbas, Mukaiyama, Terada, Stetter, Yamamoto, Torst...（凭记忆写的，排名不分先后）（其实当年Corey也做过一点小分子催化，还整了个Corey试剂）
虽然他们今年没有拿到诺奖（以后也几乎不可能了），但是他们对这个领域也有着杰出的贡献。除了很早就有的NHC催化，手性膦催化，手性磷酸催化，LLA（Lewis Acid-Assisted Lewis Acid），BBA（Brønsted Acid-Assisted Brønsted Acid），LBA，BLA，FLP（Frustrated Lewis Pair）等等新概念都被相继提出，源源不断地给这个新兴领域注入活力。
说不定，正在看这篇回答的你，在数十年后也能在某个学科开辟出一块全新的研究方向~

大力水手

制图 | 王若男

<hr/>



2021年诺贝尔化学奖得主
本亚明·利斯特（Benjamin List）
图源：kofo.mpg.




2021年诺贝尔化学奖得主
戴维·W·C·麦克米兰（David W. C. MacMillan）
图源：http://cen.acs.org

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刚刚，瑞典皇家科学院宣布，2021年诺贝尔化学奖授予Benjamin List、David W. C. MacMillan，以奖励他们 “对于有机小分子不对称催化的重要贡献”。
诺贝尔化学奖一度被认为是“理综奖”，奖励过很多传统的化学家，也奖励了不少与化学交叉的工作。此次奖励有机小分子不对称催化，被认为是回归到认可传统化学。
“作为化学工作者，我们当然希望化学奖能够回归传统化学，这是对化学这一基础学科中奋斗的科研工作者极大的激励。”香港科技大学有机化学家黄湧评论说。
他同时表示，“我们也认为越来越多的交叉学科工作会获奖，这也是大势所趋。但这不意味着化学本身已经枯竭。和大自然相比，我们对分子的认知、合成与调控其功能的能力仍然处于蹒跚学步的阶段。而传统化学的突破，更加能够撬动交叉学科颠覆性工作的发现。”
《知识分子》特邀深圳湾实验室陈杰安对有机化学合成中的不对称催化进行解读，并梳理不对称催化领域的重要进展。

撰文｜陈杰安（深圳湾实验室）
审阅｜黄湧（香港科技大学）

目前已知的所有生命系统中，碳原子是不可或缺的组成。而在碳基世界里，相关研究可大部分纳入 “有机合成” 的范畴——自然界的有机体利用酶活大分子推动生命周期的运转，比如绿色植物的光合作用，“神农百草” 中对应症结真正起效用的物质，动物体内的消化代谢，细胞内生物大分子（蛋白、核酸、脂质、糖类）介导的能量及信号的传导，这一系列活动均有碳的参与，都可以凝练为宏观角度下的有机合成途径。甚至于人类社会现阶段最为重要的能量来源，石油天然气也隶属于这一逻辑下的产物。

人类社会的发展已经步入工业4.0时代，合成化学家对反应的追求早已从单纯的能量转化及分子拼接，进入到效率及多样性的探索，而“催化”的理念是这一步途最重要的里程碑。在工业制造中化学家应用各种有机反应构建有机分子，而整个过程往往涉及一系列繁复的化学反应，而每一步反应的效率均会影响整体生产效率的表观，而大量工业废物也会因此而产生，我们需要“催化”来极大程度提高转化效率。

催化剂是反应进行的药引，与反应底物的相互作用可以帮助反应克服固有的活化能垒，从而降低反应所需的条件，使原本被戒断的途径得以存续，亦或使原本低效的转化变得高效且更为完整。

当下频繁使用的催化剂品类，可以大致归纳为酶、过渡金属或者有机小分子，最后者的意义在于使用了低分子量的催化剂，相较而言具有较高的原子经济性以及环境友好性。从反应的本质而言又可大体分为两类，包括非手性催化以及手性催化反应，后者的意义在于反应将借由手性催化剂从无到有地创造具有手性特征的目标分子。我们将集中围绕有机小分子的不对称催化展开溯源及探讨。




手性特征，是左手与右手的关系，可以镜面重合而无法在空间上完整重叠。天然的20个氨基酸中有19个具有手性特征，以此为基础单元所形成的多肽、蛋白以及动态生命过程中的各种囊腔均具有特殊的空间指纹密码，并以此来区分每个转化历程的可与否，识别每个反应潜手性面的上与下。相较而言，过渡金属不对称催化的发展更具脉络，作为人类首次探索不对称有机合成的工具，从Nozaki与Noyori报道的不对称环丙烷化反应，到Knowles报道的均相不对称催化氢化，到Sharpless报道的不对称环氧化反应，到2001年三位不对称催化合成宗师凭借“手性催化氢化及氧化反应”的重要贡献而获得诺贝尔化学奖，星星之火到燎原之势的发展既顺理成章又按部就班。有机小分子不对称催化在同一周期内（1968-1997）亦有零星的报导，但始终仅作为限定的化学反应，并没有形成概念性的指引或者综述文献，而化学家对于不对称合成领域的关注与建议也更多地倾注于过渡金属及酶。




尽管如此，众多先锋者仍于此阶段形成了出色的研究成果，为诸多有机小分子不对称催化范式的构建奠定了夯实的基础，其中包括中国著名的科学家史一安及杨丹教授于烯烃不对称环氧化研究中的贡献（1996），包括至今仍是哈佛大学化学与化学生物学系中流砥柱的Eric Jacobsen教授关于氢键催化的首次定义（1998），也包括 Scott Miller 教授首次利用三肽的组氨酸模块实现二级醇的动力学拆分。

而直至2000年，这一领域才由两篇重要报导塑造了雏形：

1. 由 Benjamin List 教授、Richard A. Lerner 教授与已故著名合成化学家 Carlos F. Barbas III教授报道的首例由有机小分子脯氨酸经由烯胺（enamine）中间体介导的不对称Aldol反应，基于类似的反应机理以小分子模拟酶催化的转化历程（Hajos-Eder-Sauer-Wiechert reaction）；

2. 由 David W. C. MacMillan 教授首例报导的手性二级胺经由亚胺正离子（iminium）实现的不对称Diels-Alder反应，首次从概念上阐明“有机催化”可通过原子经济性及环境友好性的途径实现目标反应，且基于关键中间体可普适性地拓展反应类别。




从“有机催化”概念的设立，科学家逐渐明确其核心竞争力：

1. 一般而言对水、氧不敏感，使用、存储及放大的技术难度较低，且可依据催化机理将反应的普适类型做迭代设计，具有较高的可预测性；

2.核心骨架一般来源于天然存在的生源途径，一般亦具备光学纯属性，衍生应用的成本较低，可方便构建催化剂库；

3.小分子一般较为低毒，具有天然的环境友好属性，分离难度及成本较低，特别满足药物化学家的使用需求。

基于如上共识，化学家逐步投入到对通用催化模式的探索，其中当然包括对基于二级胺的“enamine”及“iminium”催化体系的充实完善，借助烯胺可实现醛、酮α-位的一系列不对称官能团化，并以产物的羰基作为“reaction relay”实现手性骨架信息的传导，扮演关键的化学合成子参与更为复杂分子的搭建中；借助亚胺离子，可实现不饱和醛化合物β-位点的不对称修饰，包括杂原子手性中心的构建以及环化修饰，而在后续的发展中也逐步实现更远距离位点的不对称修饰。目前围绕 “胺”（enamine、iminium）的催化，仍然是整个有机小分子不对称催化领域最具规模且最成体系的分支，仍有持续不断的优秀成果浮现，其中也包括作为奠基者及拓展者的David W. C. MacMillan教授所提出的基于单电子转移 “SOMO catalysis” 策略。




美国普林斯顿大学教授David W. C. MacMillan （1968-）

上述中，脯氨酸并不仅仅扮演二级胺的Lewis base催化功能，侧链的羧酸同时起到Brønsted acid的活化作用，而这在后续形成了围绕手性质子酸的另一个完善的有机小分子催化体系，包括2004年由Takahiko Akiyama利用手性磷酸实现的Mannich-Type反应，由Masahiro Terada实现呋喃的Aza-Friedel-Crafts烷基化。这两篇报导一般被认为是手性质子酸催化的开篇之作。

Benjamin List在这一领域也有着重要的参与，除了进一步拓宽经典手性磷酸的普适性之外，提出了“手性配对阴离子催化（asymmetric counteranion-directed catalysis, ACDC）”的概念，开发质子酸性更强的手性有机酸分子库，不断延展该机制下的活化阈值上限。




德国马克斯-普朗克煤炭研究所教授Benjamin List（1968-）

手性磷酸的催化本质上是“质子”的活化策略，这一本源可归纳的活化机制囊括了手性醇的不对称催化，Viresh H. Rawal于2003年首例报导使用TADDOL（α,α,α’,α’-tetraaryl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol）实现了杂原子Diels-Alder反应；此外亦包括手性（硫）脲的不对称催化，Eric N. Jacobsen于1998年报导了手性硫脲介导的不对称Strecker Reaction，并于2002年将此阐明为一类通用催化模式。此外于2008年，Eric N. Jacobsen报导手性硫脲催化剂可与氯离子形成稳定相互作用，借由阴离子的手性环境实现正离子反应中心的面选择性，呈现“离子对催化”的通用模式。




哈佛大学教授Eric N. Jacobsen(1960-）

除去上述几大经典反应模型之外，亦不断有新颖的催化体系不断浮现，其中产生较为系统性影响的是氮杂环卡宾“N-Heterocyclic Carbene (NHC）” 催化化学，其最重要的开端可认为是已故著名有机化学家Ronald Breslow教授于1958年推断的关于维生素B1在生物化学反应中的反应机理，并基于此在近20年内掀起关于NHC不对称催化的研究热潮。




有机化学家Ronald Breslow（1931-2017）

合成化学作为自然界内源的转化准则之一，在人类文明趋进的历程中始终扮演最为核心的承轴之一，调控且助力于生命大健康、工业化技术等方面的革新。

从药物创制的角度而言，核心逻辑在于靶点、作用机制及药物骨架的推陈出新，合成化学家在这一区间内的探赜索隐，一方面解析活性天然产物分子的合成途径及方法，一方面结合药物化学及生物学推导药效官能团的修饰、改性、组装及拼接。

围绕新颖催化机制，结合催化剂骨架设计改性，化学家探索固有合成模式的延展空间，推导含不同杂原子手性中心（分子片段）的构建范式，并以此为创新能力的索引及支撑，结合药物化学方向的理论支撑，有的放矢地对潜药分子骨架进行特异性修饰及成库建设，联动生命健康大方向的发展。

而在有机小分子不对称催化的一隅，所有成员均对诺贝尔化学奖有所期许，假如从对整个领域发展的贡献度而言，我们设想 Benjamin List、David W. C. MacMillan两位教授折得桂冠是实至名归。

参考文献：
1. Benjamin List, Richard A. Lerner, Carlos F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.
2. Kateri A. Ahrendt, Christopher J. Borths, David W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244.
3. Hye-Young Jang, Jun-Bae Hong, David W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7004-7005.
4. Takahiko Akiyama, Junji Itoh, Koji Yokota, Kohei Fuchibe, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1566-1568.
5. Daisuke Uraguchi, Keiichi Sorimachi, Masahiro Terada, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11804-11805.
6. Ilija Čorić, Benjamin List, Nature 2012, 483, 315-319.
7. Sébastien Prévost, Nathalie Dupré, Markus Leutzsch, Qinggang Wang, Vijay Wakchaure, Benjamin List, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 8770-8773.
8. Matthew S. Sigman, Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4901-4902.
9. Anna G. Wenzel, Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12964-12965.
10. Yong Huang, Aditya K. Unni, Avinash N. Thadani, Viresh H. Rawal, Nature 2003, 424, 146-146.
11. Sarah E. Reisman, Abigail G. Doyle, Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7198-7199.
12. Ronald Breslow, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3719-3726.

清风寡欲

「人类仿照生物酶，创造出有机催化剂」

ORGANIC FINALLY


<hr/>从对称到不对称

对称，无论是真实存在的实体还是抽象的理论，都具有别样的美感。但从顶层设计(宇称不守恒/对称性破缺)，到演化选择(天然氨基酸的单一构型等)，大自然选择了一条不对称的前进路线。



氨基酸的手性，其中天然氨基酸为ʟ-构型(左图)

作为有机物的关键组成部分，碳原子拥有远比同族元素丰富多彩的化学键组合，因而可以仅通过一种核心元素，便支撑起了庞大的有机化学体系，并形成了千万数量级的有机化合物。而其中，化学式相同而结构不同的异构体数不胜数。


对于具有四面体构型的 碳原子，当其连接了四个不同的基团后，便具有了内在的不对称性——手性(chirality)，其名称正如镜面对称的左右手无法完全重合一般。而在常见的天然分子结构中，这样的不对称碳原子便有数个甚至数十个，仅仅改变空间构型而不改变原子间连接方式，就有指数量级的同分异构体；但实际上，具有对应功能的分子仅有一种，如何从如此多的异构体中获得指定构型的分子，这对有机化学家而言是一个巨大的挑战。



sp3-C对称性不断降低的过程，此处R视作不同尺寸的球形基团

在上世纪早期的合成工作中，研究者往往只能通过先合成后拆分，从混合物中分离出所需构型的分子；同时，其他构型的产物难以重新利用，反应的原子经济性大大降低。例如，1954年，诺贝尔化学奖得主兼有机化学之神Woodward首次合成马钱子碱(strychnine)的工作中[1]，共经历了29步反应，最终从公斤级原料中只得到了7 mg产物，总产率低至0.0009%，而目标产物的结构中仅有6个不对称碳原子，对应 个立体异构体。



马钱子碱的部分全合成工作

而沙海葵毒素(Palytoxin)中，不对称碳原子足足有64个，因而仅仅是立体异构体就有 ，也即18446744073709551616种，仅仅是立体结构的解析就分成了4篇论文发表[2][3][4][5]。事实上，直到足够多的不对称合成方法出现之后，才完成了整个分子的全合成工作[6][7]，而如此惊人的工作量也导致了至今无人再次尝试。



沙海葵毒素的结构

而在现代合成方法充分发展后的2011年，MacMillan在合成马钱子碱时[8]，仅需12步便得到了最终产物，而其中便用到了有机小分子催化的不对称Michael加成反应。



MacMillan的全合成路线(2011)，第四步即为此次获奖的工作

随着人们对有机化学的认知逐步深入，以及精细化工日益增长的需求，研究者对于产物手性的控制提出了更高要求，同时相关的方法学也得到了充分拓展。从世纪之初的不对称催化反应获得诺贝尔奖开始，一系列不对称合成方法得到了迅猛发展；同时，人们意识到过渡金属在有机化学反应中的巨大威力，基于Pd/Pt/Au等金属核心的催化剂在不对称合成领域也取得了长足的进步。



2001年化学奖得主，不对称催化氢化/环氧化反应



2010年化学奖得主，基于Pd催化剂的交叉偶联反应

不过，尽管人类发展出了前所未有的催化与反应体系，做到了大自然也无法实现的成就，但自然界中酶催化体系的极高效率与立体选择性，仍然令人叹为观止。此时，科学家开始回头观察并模拟天然过程中酶的作用机制，优化了催化流程，并去除了几十亿年化学进化所带来的无效尝试和冗余片段，将大分子的酶简化成小分子的催化核心，开创了一个全新领域——有机小分子不对称催化反应。
从金属到有机

在有机化学发展的早期阶段，有机反应的催化剂常常为酸和碱，同时一些简单金属盐也会参与催化过程。此时，为数不多的纯有机催化剂主要是以氮原子为核心的有机分子，例如哌啶、三乙烯二胺(DABCO)、对二甲氨基吡啶(DMAP)等。



Knoevenagel缩合反应，催化剂为哌啶

从Grignard试剂、金属羰基化合物和二茂铁等有机金属化合物开始，科学家对这一领域的了解逐步加深。人们惊喜地发现，过渡金属的d轨道可以直接切断和连接通常而言活性较低的C-C和C-H键，进而在此基础上发展出了一系列全新的反应类型和合成方法，有机金属化学就此创立。



Suzuki偶联反应，催化剂为零价Pd的配合物

从1973年有机金属化学获得诺贝尔化学奖，到2001年的不对称催化反应，以及随后的2005年的烯烃复分解反应和2010年的钯催化交叉偶联反应，背后都有有机金属化合物的影子。现在，过渡金属催化反应已经走出实验室，进入了药物合成等现代化工领域之中。
但万物并非十全十美，过渡金属催化剂光鲜的表面之下也有一些阴影。首先，催化剂所需贵金属(Pd/Pt/Au)的储量有限，成本较高，尽管开发了Ni/Fe等廉价金属催化剂，但性能也有所降低；其次，作为均相催化反应，充分分离掉产物中残留的催化剂较为困难，而这在制药领域尤其重要；最后，低价金属对无水无氧等反应条件的要求较为苛刻，这也限制了可能的应用场景。因此，生物酶和有机催化剂也开始受到关注。
从大分子到小分子

酶是一种生物体内具有催化活性的大分子，其中绝大多数为蛋白质，少部分是RNA。生物体内的几乎所有生化反应都在酶的辅助下进行，如果人体内缺少了关键的酶，可能会引发相关的症状甚至疾病。
酶的高效性和高选择性与其复杂的结构有关，底物只有与酶分子中的活性催化位点接近并结合才能反应。在千百万年来的化学进化中，基因的随机变化影响了酶分子中的氨基酸序列，进而导致酶三维结构的微妙变化，最终在自然筛选之下，获得了成千上万具有不同催化活性与底物选择性的酶，并在生物体内发挥其独有的作用。



酶促反应的锁钥模型，其中蓝色部分为催化中心，黄色部分为辅助因子Mg2+

事实上，酶结构中的大部分氨基酸片段只是为了维持催化中心环境的特定立体结构，此外在催化中心周围的片段还会形成一定的空间位阻，进而通过筛选底物的结构以提高选择性，但本身并不直接参与催化过程；催化中心负责反应的基团占整个酶结构的比例极小，且有时需要外来的小分子或离子(辅助因子/辅酶)共同完成。
某种程度上，这些片段可以说是大自然的试错成本。



碳酸酐酶的活性中心结构，Zn2+为必需的金属离子

诚然，大部分酶的催化性能远远超过人类现有技术所能达到的极限，以至于在追求综合效率的现代化工领域，仍然有相当多的生产流程依赖酶的参与。
那么，代价是什么呢？
作为一种蛋白质，酶往往需要在接近生物体温的范围内才能发挥其最佳性能；同时蛋白质对极端条件(强酸/碱/盐/氧化剂等)的耐受性往往不佳，容易变性而失活。尽管后来发展了定向进化策略[9]和酶固定化技术，可通过人工改造与筛选流程获得更为高效稳定的酶，并可从外部提升酶的稳定性，但蛋白质本身的特性仍然制约了酶促反应的适用范围。
大自然在数十亿年的不断探索中，仅从单一的氨基酸低聚片段出发，通过无数次的排列组合，最终获得了如此多高性能的催化剂，确实可以说是一种奇迹。
但如果说这只是一个局部最优解，或者有可能并不是最优；甚至，大自然探索的过程也不一定总是向着正确的道路前进，那么是否可以舍弃冗余的片段，跳出固定的流程，只用一个活性的核心来完成类似的工作呢？
Benjamin和MacMillan的答案是：可以。
不对称+有机+小分子催化=？

上世纪末，Benjamin在思考酶的作用机理时，注意到酶的催化中心只有有限的几个残基和金属离子，且不是所有酶都依赖金属离子的辅助，因而设想是否可以简化酶的结构，利用与催化中心结构类似的小分子来促进反应的进行。


于是，在一次简单的尝试中[10]，小分子的天然ʟ-脯氨酸在催化羟醛缩合反应中展现出了惊人的效率和选择性。此时的Benjamin可能还没有意识到，一个崭新领域的大门就此打开。



脯氨酸催化的不对称羟醛缩合反应

新千年之初，大洋彼岸的MacMillan意识到了有机金属催化剂的局限性，开始思考金属催化剂和催化过程的本质。他意识到，通过小分子去接收和传递电子，也可实现与金属类似的功能，同时规避了金属在实际应用上的局限性。


因此，在这个也曾获奖的Diels-Alder反应中，他放弃了常规的催化策略，采用了经过特殊设计的小分子以控制反应的过渡态构象，同样实现了极高的催化效率与立体选择性[11]。



不对称Diels-Alder反应

在论文发表时，MacMillan给这个方法取名为“有机催化”(organocatalysis)，一个响亮的名字是一个好的开始。而这两项工作的的诞生，也意味着这个领域从独立发现的少数实例逐步形成一个系统化的学科。
相对于有机金属催化剂的一维催化核心(也即金属原子)，有机分子三维结构的复杂度提供了更多的设计余量，可以针对每一种特定的反应类型微调催化剂的结构，以满足特定反应的空间需求，提升催化的效率与准确性；此外，无论是对反应条件的耐受程度、试剂的毒性还是综合成本，有机小分子都有一定的相对优势。
科学家注意到了这个领域的巨大潜力，通过学习酶的工作模式并加以改进和拓展，先后开发了诸如不对称Diels-Alder反应、Michael加成、Mannich缩合、环氧化和转移氢化等多种反应类型，其中有中国科学家史一安的研究成果，因而该反应也以科学家的名字命名[12]。



史一安不对称环氧化反应(Shi Epoxidation)

今天，基于天然小分子、亚胺/烯胺和氢键系统等有机小分子催化的不对称反应，在有机方法学和仿生合成中大放异彩，其参与的反应路线如此高效和优雅，可与大自然相媲美。
有机化学的未来

在基础科学蓬勃发展的今天，人类对微观世界的操控越发精细。从移动单个原子和分子，到合成复杂结构的分子，相关领域的研究与技术日新月异。作为观测和操控有机分子的科学，120年以来的诺贝尔化学奖中，有机化学领域获得过的奖项也说明了这一点[13]。从1902年的Fischer合成糖类、嘌呤等生物分子开始，有机化学获奖项目从天然产物到人造染料与高分子，从单个有机反应到复杂分子的全合成，从研究生命过程到创造超分子与分子机器……虽然取得了如此宏伟的成就，对于碳所构成的丰富的分子世界而言，这可能也只是一个开始。
那么未来的有机化学会是什么样子的呢？
也许，正如大自然的化学进化过程，人类也可以通过高通量筛选和机器学习方法，对所需的特定反应条件进行无限精细的优化，使其达到甚至超越天然酶的效率；或许，随着操控分子水平的提升和计算能力的增长，人类可以通过构效关系提前设计分子，并像搭积木一样任意连接原子和原子团，获得所需特定功能的复杂结构；甚至，人类也可以如同造物主一般，创造出自然界中从未出现过的反应体系，甚至是人造的可自我复制与改造的分子系统——生命。
未来毕竟无法轻易预测，但未知也意味着有无限的可能。
那么，敬请期待。





<hr/>PS：这是MacMillan课题组，在导师知晓自己得奖之后的变化……
然而并没有（
雷打不动的组会时间.jpg



*Trash*

同花顺

2021 年诺贝尔化学奖因「不对称有机催化方法」而共同授予德国化学家本亚明·利斯特（Benjamin List）和美国苏格兰裔化学家戴维·麦克米伦（David W.C. MacMillan）。


构建分子是一门艰难的艺术。本亚明·利斯特和戴维·麦克米伦开发了一种新的、巧妙的分子构建工具：有机催化。这对医药研究产生了巨大影响，也有助于使化学变得更加绿色。


许多研究领域和行业都依赖于化学家构建分子的能力，这些分子可以形成弹性和耐用的材料，在电池中储存能量，或是抑制疾病的发展。这项工作需要催化剂，它是一种控制和加速化学反应的物质，但不会成为最终产品的一部分。例如，汽车中的催化剂将废气中的有毒物质转化为无害分子。我们的身体也包含数以千计的酶形式的催化剂，它们可以分解出生命所必需的分子。
因此，催化剂是化学家的基本工具，但研究人员长期以来认为，原则上只有两种类型的催化剂可用：金属和酶。本亚明·利斯特和戴维·麦克米伦被授予 2021 年诺贝尔化学奖，因为在 2000 年，他们彼此独立地开发了第三种类型的催化作用——不对称有机催化，这建立在小有机分子的基础上。
本亚明·利斯特想知道是否真的需要整个酶来获得催化剂。他测试了一种叫做脯氨酸的氨基酸，看它是否能够催化化学反应，结果效果非常出色。


戴维·麦克米伦则使用了容易被水分破坏的金属催化剂。他想知道是否可以利用简单的有机分子开发出一种更持久的催化剂，其中一种被证明在不对称催化方面非常出色。


诺贝尔化学委员会主席约翰·奥奎斯特（Johan Åqvist）表示：「这种催化的概念既简单又巧妙，事实上许多人都在想，为什么我们没有更早地想到它。」
有机催化剂有一个稳定的碳原子骨架，更活泼的化学基团可以附着在其上。它们通常包含常见的元素，如氧、氮、硫或磷。这意味着这些催化剂既环保又成本低廉。
有机催化剂的使用迅速扩大，主要是由于它们能够推动不对称催化作用。在构建分子时，经常会出现可以形成两种不同的分子的情况，就像我们的手一样，彼此都是对方的镜像。化学家往往只想要其中一个，尤其是在生产药品时。不对称有机催化将分子构造带到了一个全新的水平。它不仅使化学变得更加绿色，而且使生产不对称分子变得更加容易。
自 2000 年以来，有机催化技术以惊人的速度发展着。本亚明·利斯特和戴维·麦克米伦仍然是该领域的领军者，他们证明有机催化剂可以用来驱动众多的化学反应。利用这些反应，研究人员现在可以更有效地构建任何东西，从新药物到能够在太阳能电池中捕获光的分子。通过这种方式，有机催化剂正在为人类带来最大的利益。
（来源：诺贝尔委员会）

大力水手

今年的诺贝尔化学奖花落有机化学！！
北京时间10月6日下午5点49分许，2021年诺贝尔化学奖揭晓。本杰明·李斯特和大卫·w·c·麦克米伦因“在不对称有机催化方面的发展”被授予2021年诺贝尔化学奖。[1]


挖一下两位大牛的生平：

Benjamin List教授1997年于法兰克福大学获得博士学位，之后在美国 Scripps研究所做博士后研究并留所仼助理教授。2003年起， Benjamin List教授入职马克斯•普朗克煤炭研究所，并于2005年荣升为教授。

Benjamin List

Benjamin List教授主要从事有机催化与合成，是不对称有机催化领域的开创者之一，发展了一种新型不对称催化模式：手性抗衡阴离子导向的不对称催化(ACDC)，目前共发表SCI论文200多篇。近年来获得的主要荣誉有 Otto-Bayer- Prize(2012)，Horst-Pracejus-Prize (2013), Mukaiyama Award (2013), Arthur C. Cope Scholar Award (2014), Gottfried Wilhelm Leibniz- Prize(2016)等。Benjamin List教授目前担任Synlett 杂志主编，还在 Nature communications, Synfacts 等专业杂志担任编委。

David MacMillan

David MacMillan是美国有机化学家，美普林斯顿大学教授，曾获得阿瑟・Ｃ・科普学者奖、ACS Award for Creative Work in SyntheticOrganic Chemistry奖等多个奖项。其课题组一直从事不对称催化、新的反应方法学以及天然产物全合成研究，尤其在有机小分子催化和光催化氧化还原催化方面颇有建树，屡屡发表Nature、Science、JACS等高水平文章。

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工欲善其事必先利其器，他们的工具彻底改变了分子的结构！

化学家可以通过将小的化学构件连接在一起来创造新的分子，但控制看不见的物质使它们以理想的方式结合是很困难的。本杰明-利斯特和大卫-麦克米伦被授予2021年诺贝尔化学奖，因为他们开发了一种新的、巧妙的分子构建工具：有机催化。它的用途包括研究新的药品，它也有助于使化学更环保。
许多行业和研究领域都依赖于化学家构建新的和功能性分子的能力。这些可能是任何东西，从在太阳能电池中捕获光线或在电池中储存能量的物质，到可以制造轻质跑鞋或抑制身体内疾病进展的分子。然而，如果我们将自然界建造化学作品的能力与我们自己的能力相比较，我们早就停留在石器时代了。进化产生了令人难以置信的具体工具--酶，用于构建分子复合体，使生命具有形状、颜色和功能。最初，当化学家研究这些化学杰作时，他们只是以欣赏的眼光看着它们。他们自己的工具箱中用于构建分子的锤子和凿子是钝的和不可靠的，所以当他们复制自然界的产品时，往往会产生许多不需要的副产品。



工欲善其事必先利其器！

更精细的化学的新工具

化学家们在他们的工具箱中添加的每一个新工具都提高了他们分子结构的精确度。缓慢但肯定的是，化学已经从石头上的凿子进步到更像手工艺的东西。这对人类有很大的好处，其中一些工具已经获得了诺贝尔化学奖的奖励。



许多分子存在两个变体，其中一个是另一个的镜像。这些分子在体内往往具有完全不同的效果。例如，柠檬烯分子的一个版本有柠檬的香味，而它的镜像闻起来像橘子。

被授予2021年诺贝尔化学奖的这一发现将分子构造提升到一个全新的水平。它不仅使化学变得更加绿色，而且也使生产不对称分子变得更加容易。在化学构建过程中，经常会出现这样的情况：可以形成两个分子，就像我们的手一样，是彼此的镜像。化学家往往只想得到其中一个镜像，特别是在生产药品时，但一直很难找到有效的方法来做到这一点。
由BenjaminList和DavidMacMillan提出的概念--不对称有机催化--既简单又出色。事实上，许多人都在想，为什么我们没有早一点想到它。确实是为什么？这不是一个容易回答的问题，但在我们尝试之前，我们需要快速回顾一下历史。我们将对催化作用和催化剂这两个术语进行定义，并为2021年诺贝尔化学奖奠定基础。
催化剂加速化学反应

在19世纪，当化学家开始探索不同化学品之间的反应方式时，他们有一些奇怪的发现。例如，如果他们把银放在装有过氧化氢的烧杯中，过氧化氢突然开始分解为水和氧气。但是银这个过程的开始似乎根本没有受到反应的影响。同样，从发芽的谷物中获得的一种物质可以将淀粉分解成葡萄糖。
1835年，著名的瑞典化学家Jacob Berzelius开始看到其中的一个模式。在瑞典皇家科学院的年度报告中，描述了物理学和化学的最新进展，他写到了一种新的"力量"，可以"产生化学活动"。他列举了几个例子，在这些例子中，仅仅是一种物质的存在就开始了化学反应，并指出这种现象似乎比以前认为的要普遍得多。他认为这种物质有一种催化作用，并称这种现象本身为催化作用。
催化剂生产塑料、香水和有利的食品

自贝尔泽留斯时代以来，大量的水已经流经化学家的移液器。他们发现了大量的催化剂，可以分解分子或将它们连接在一起。有了这些催化剂，他们现在可以雕刻出我们在日常生活中使用的成千上万种不同的物质，如医药、塑料、香水和食品添加剂。事实上，据估计，世界GDP总量的35%以某种方式涉及化学催化。
原则上，在2000年之前发现的所有催化剂都属于两组中的一组：它们要么是金属，要么是酶。金属通常是优秀的催化剂，因为它们有一种特殊的能力暂时容纳电子或在化学过程中向其他分子提供电子。这有助于松动分子中的原子之间的联系，因此，原本牢固的纽带可以被打破，新的纽带可以形成。
然而，一些金属催化剂的一个问题是，它们对氧气和水非常敏感，因此，为了使这些催化剂发挥作用，它们需要一个没有氧气和水分的环境。这在大规模工业中很难实现。此外，许多金属催化剂是重金属，可能对环境有害。
生命的催化剂以惊人的精确度发挥作用

第二种形式的催化剂是由被称为酶的蛋白质组成的。所有生物都有成千上万种不同的酶，它们驱动着生命所需的化学反应。许多酶是不对称催化的专家，原则上总是在可能的两个镜像中形成一个。它们还并肩工作；当一种酶完成反应后，另一种酶会接手。通过这种方式，它们可以以惊人的精度构建复杂的分子，如胆固醇、叶绿素或称为马钱子的毒素，这是我们所知的最复杂的分子之一（我们将回到这个问题）。
由于酶是如此高效的催化剂，20世纪90年代的研究人员试图开发新的酶变体来驱动人类所需的化学反应。一个致力于此的研究小组设在南加州的斯克里普斯研究所，由已故的卡洛斯-F-巴巴斯三世领导。本杰明-利斯特在巴巴斯的研究小组中担任博士后职务，当时他产生了一个绝妙的想法，导致了今年诺贝尔化学奖背后的发现之一。
本杰明-利斯特跳出框框思考...

本杰明-利斯特利用催化抗体进行工作。通常情况下，抗体附着在我们体内的外来病毒或细菌上，但斯克里普斯的研究人员重新设计了它们，使它们能够驱动化学反应。
在他研究催化抗体的过程中，本杰明-利斯特开始思考酶的实际工作原理。它们通常是由数百个氨基酸组成的巨大分子。除了这些氨基酸之外，相当大比例的酶还含有金属，有助于推动化学过程。但是--这就是问题所在--许多酶在没有金属的帮助下催化化学反应。
相反，这些反应是由酶中的一个或几个单独的氨基酸驱动的。本杰明-利斯特的发散性问题是：为了催化化学反应，氨基酸必须是酶的一部分吗？或者单个氨基酸或其他类似的简单分子也可以做同样的工作？
取得了革命性的成果

他知道在20世纪70年代初的研究中，有一种叫做脯氨酸的氨基酸被用作催化剂，但那已经是25年多以前的事了。当然，如果脯氨酸真的是一种有效的催化剂，有人会继续研究它？
这或多或少是本杰明-利斯特的想法；他认为，没有人继续研究这一现象的原因是它的效果不是特别好。在没有任何实际期望的情况下，他测试了脯氨酸是否能够催化醛缩反应，在该反应中，来自两个不同分子的碳原子被结合在一起。这是一个简单的尝试，但令人惊讶的是，它直接起了作用。

酶由数百个氨基酸组成。但往往只涉及其中的几个在化学反应中。本杰明开始来怀疑是否真的需要整个酶来获得催化剂。本杰明测试了一种名为脯氨酸的氨基酸--在其所有的简单性中--是否能够催化化学反应。它的效果非常好。脯氨酸有一个氮原子，可以在化学反应中提供和容纳电子。

本杰明-利斯特确定了他的未来

通过他的实验，本杰明-利斯特不仅证明了脯氨酸是一种有效的催化剂，而且还证明了这种氨基酸可以驱动不对称的催化作用。在两个可能的镜像中，其中一个的形成要比另一个常见得多。
与之前测试脯氨酸作为催化剂的研究人员不同，本杰明-利斯特了解它可能具有的巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它是一个非常简单、廉价和环保的分子。当他在2000年2月发表他的发现时，List把用有机分子进行不对称催化描述为一个具有许多机会的新概念。"设计和筛选这些催化剂是我们未来的目标之一"。
然而，在这方面他并不孤单。在加利福尼亚州更北边的一个实验室里，大卫-麦克米伦也在努力实现同样的目标。
大卫-麦克米伦留下了敏感的金属...

两年前，大卫-麦克米伦从哈佛大学转到加州大学伯克利分校。在哈佛大学，他他曾致力于改善使用金属的不对称催化作用。这是一个正在吸引着研究人员给予了很大的关注，但David MacMillan指出，被开发出来的催化剂是怎样的？在工业中很少使用。他开始思考其原因，敏感的金属的使用简直太困难和昂贵了。
实现无氧和防潮，一些金属催化剂所要求的自由条件在实验室中相对简单，但在这种条件下进行大规模的工业生产是复杂的。他的结论是，如果他正在开发的化学工具是有用的，他需要一个重新思考。因此，当他搬到伯克利时，他把金属留下了。
开发出了一种更简单的催化剂形式

相反，大卫-麦克米伦开始设计简单的有机分子，这些分子就像金属一样可以暂时提供或容纳电子。在这里，我们需要界定什么是有机分子简而言之，这些是构建所有生物的分子。它们有一个稳定的框架，由碳原子。活性化学基团附着在这个碳框架上，它们通常含有氧、氮、硫或磷。
因此，有机分子由简单和常见的元素组成，但根据它们的方式放在一起，它们可以有复杂的属性。大卫-麦克米伦的化学知识告诉我们他认为，一个有机分子要想催化他感兴趣的反应，需要能够形成一个亚氨基离子。这包含一个氮原子，它对电子有固有的吸引力。
他选择了几个具有正确属性的有机分子，然后测试了它们驱动的能力。一个Diels-Alder反应，化学家用它来构建碳原子环。正如他所希望的那样，并且相信，它的效果非常出色。一些有机分子在不对称性方面也很出色。催化作用。在两个可能的镜像中，其中一个包含了90%以上的产品。


David MacMillan创造了有机催化这一术语

当大卫-麦克米伦准备发表他的成果时，他意识到他所发现的催化概念需要一个名称。事实上，研究人员之前已经成功地用小的有机分子催化了化学反应，但这些都是孤立的例子，没有人意识到这种方法是可以推广的。
David MacMillan希望找到一个术语来描述这种方法，这样其他研究人员就会明白，还有更多的有机催化剂有待发现。他的选择是有机催化。2000年1月，就在本杰明-利斯特发表他的发现之前，大卫-麦克米伦将他的手稿提交给一家科学杂志发表。
引言中说：

"在此，我们介绍了一种新的有机催化策略，我们希望它能适用于一系列的不对称转化"。

有机催化的使用已经蓬勃发展

本杰明-利斯特和大卫-麦克米伦相互独立地发现了一个全新的催化概念。自2000年以来，这一领域的发展几乎可以比作淘金热，List和MacMillan在其中保持着领先的地位。
他们设计了大量廉价和稳定的有机催化剂，可以用来驱动大量的化学反应。有机催化剂不仅经常由简单的分子组成，而且在某些情况下，就像自然界的酶一样，它们可以在传送带上工作。以前，在化学生产过程中，有必要分离和纯化每个中间产品，否则副产品的数量会太多。
这导致了一些物质在化学结构的每一步中都会丢失。有机催化剂的宽容度更高，因为相对而言，一个生产过程中的几个步骤可以不间断地进行。这就是所谓的级联反应，它可以大大减少化学生产中的浪费。
马钱子的合成效率现在提高了7,000倍

有机催化如何导致更有效的分子结构的一个例子是天然的、令人震惊的复杂的马钱子分子的协同论证。许多人都会从谋杀悬疑小说女王阿加莎-克里斯蒂的书中认出马钱子。
然而，对于化学家来说，马钱子就像一个魔方：一个你想用尽可能少的步骤来解决的挑战。在1952年首次合成马钱子时，需要进行29个不同的化学反应，只有0.0009%的初始材料形成马钱子。其余的都被浪费了。
2011年，研究人员能够利用有机催化和级联反应，仅用12个步骤就能制造出马钱子，而且生产过程的效率提高了7000倍。
有机催化在制药生产中最为重要

有机催化对制药研究产生了重大影响，而制药研究往往需要有一个良好的环境。不对称的催化作用。在化学家能够进行不对称催化之前，许多药品包含一个分子的两个镜像；其中一个有活性，而另一个有时会产生不必要的影响。这方面的一个灾难性例子是20世纪60年代的沙利度胺丑闻，其中沙利度胺药品的一个镜像导致数千名发育中的人类胚胎出现严重畸形。
利用有机催化，研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子。例如，他们可以人工生产潜在的治疗性物质，否则只能从稀有植物或深海生物中分离出少量的物质。在制药公司，该方法也被用来简化现有药品的生产。这方面的例子包括用于治疗焦虑和抑郁症的帕罗西汀，以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。
简单的想法往往是最难以想象的

可以列出成千上万个关于如何使用有机催化的例子--但为什么没有人更早地提出这个简单、绿色和廉价的不对称催化概念呢？这个问题有很多答案。一个是简单的想法往往是最难以想象的。我们的观点被关于世界应该如何运作的强烈先入为主的观念所遮蔽，例如只有金属或酶才能驱动化学反应的想法。本杰明-利斯特和大卫-麦克米伦成功地看透了这些成见，为化学家们奋斗了几十年的问题找到了一个巧妙的解决方案。因此，有机催化剂现在正为人类带来最大的好处。
120年诺贝尔化学奖回顾（1901-2021）