精准医学的价值是什么？| 建立精准医学价值评估体系推动现代医学发展

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导读:
全球各大国家基因组项目大多都以精准医学作为最终目标。从而精准医学反复被大家所提及，但是对于精准医学的涵盖内容是否有全面的认识？对精准医学的价值究竟应该怎么评估？应该建立怎么样的价值体系指导精准医学的行业治理将是全球各国共同面临的问题。精准医学对循证医学的冲击必将是革命性的，但是在推进过程中对于精准医学价值评估体系的建立尤为重要，他将指导精准医学的逐步实现。

精准医学最早始于1995年出现的“个性化医学”概念，通过生命大数据计算和分析基因数据，并链接使用其他纵向数据，根据个体之间的已知异质性来制定个性化医学实践。许多国家都在进行相关研究，如公共资金支持的加拿大大规模研究计划及全基因组使用的研究，（以及英国基因组，澳大利亚基因组和荷兰的个性化癌症治疗中心），私人资金如IBM Watson和Human Longevity也在努力扩大精确医学在临床实践中的应用。
近期，国际药物经济学和结果研究学会（ISOOR）将精准医学价值体系的相关工作总结为：
（1）以当前和不断发展的技术和应用为例描述精密医学的发展范式；
（2）描述主要利益相关者对精密医学在各自领域价值的看法；
（3）定义精密医学价值评估体系中应考虑的核心因素。
在医学临床诊疗全过程中，打通精准诊疗机制在疾病治疗中的价值链，评估精准诊断和精准干预在整个疾病治疗中的价值分布。精准检测技术在实际临床用于中的可行性，例如：对于必要数据或者实验手段的依赖以及研究设计与预期用途是否充分匹配。精准医学技术的目标群体规模决定该技术的商业价值，解决高发病率疾病和严重后果的疾病体现精准医学技术的综合价值。认识到精准医学技术价值创造的应用范围是很重要的，例如是开发诊断技术还是开发筛查技术。
精准医学的定义、理解和应用

“精准”、“个性化”、“个体”、“分类”医学作为语义接近的术语，已经在多个学科领域中不断使用，但在正式定义上尚未达成跨学科共识，导致不同的利益相关方在使用时都会随意地选择较为熟悉的术语。尽管有很多关于如何定义术语的建议，但在临床实践或政策上尚无共识。总体而言，这类术语的使用是高度可变的，除了个性化医学或精准医学以外，其他术语的使用范围可能具有局限性。制定所有参与方可以达成共识的定义，有助于描述这些不同术语的特定用途以促进更广泛的讨论。
精准医学实现的基本方式是识别疾病的亚型，通常由与疾病高度相关的生物分子标志物所决定。精准医学使用基因组学、生物标志物或算法以达到不同目的：疾病或治疗风险评估，筛查，预后，诊断，治疗选择以及监测。可利用已知的个体特征更好地实现不同患者靶向治疗策略称为个性化用药指导，也是精准医学的一部分。
医学价值：丰富诊疗数据，形成诊疗模型

利用患者群体中已知的异质性来改善患者管理和治疗效果是促成精准医学的基本前提。在临床应用中实现精准诊断的策略可以是单一基因的测试诊断，例如使用PCR来测试肿瘤中的特定突变（如：表皮生长因子受体酪氨酸激酶突变），根据检测结果优先使用特定的治疗方法进行干预治疗（例如：吉非替尼）。但最近，对生物标志物的研究促使我们对更多基因进行检测，其中包括数十个或数百个遗传变异，这往往需要复杂的算法来进行分析。随着液体活检技术（使用血液样本而非组织）的重大发展，使我们能够以可控成本迅速发现大量遗传变异，进而实现精确的诊断和治疗。随着知识体系的不断增长和建立联系，精确医学将进一步改变管理疾病患者的决策方式。


随着我们对生物标记物及其之间的相互联系了解的不断深入，使得在对基因复杂检测中需要嵌入生物信息算法。现在对于特定疾病具有多种测试方法，（例如：对于非小细胞肺癌的分子检测，可以检测表皮生长因子受体酪氨酸激酶（BRAF）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和凋亡配体1），根据检测结果在治疗中可以指导靶向药物的选择。在适用的情况下，单个生物标记物的检测将被多标记物基因检测所取代。例如， 一项掀起分子检测浪潮的BGI产品，专门针对实体瘤患者开发，采用国际领先的高通量测序平台，一次性检测688个肿瘤相关基因，覆盖FDA、NMPA获批上市、NCCN指南推荐及临床试验阶段的360多种药物的基因检测靶点。
NGS的发展为整个人类基因组和外显子组的检测打开了大门。尽管测序的成本已经大大降低并继续下降，但是在医疗保健机构中实施的成本和复杂性并未得到很好的解决，并且在临床实践中尚未得到大规模使用，仍然处于研究和尝试的阶段。值得注意的是在临床实践中，出现了将复杂的生物标志物检测与人群整合数据和智能决策分析平台相集成的应用平台，这类平台使用NGS数据与人工智能和机器学习进行分析预测，在某些应用领域最终帮助绘制整个临床路径。IBM的Watson，Human Longevity的Health Nucleus和Cyft Analytics等公司的应用实践分别代表了将生物标志物数据整合到决策平台中的不同方法。在精准医学价值评估体系中必须考虑到精准医学实施策略的渐进性，我们将更多的精准医学技术应用到标准临床应用中，就会有更多的患者能够获得公平的生命权益，并且对于测量和评估精密医学所有组成部分的要求就越高。
精准医学生态：各参与方的价值诉求

精准医学的参与方有患者、提供者-医生、医院及卫生系统、生命科学产业、政府及监管机构、付款人等。精准医学的实施将影响所有参与方，并触及许多卫生系统，这包括从个人角度到社会角度的观点。所有人都希望技术得到证据的支持，但是对于什么才是“有说服力的证据”，人们可能意见不一，因此，应在价值评估的背景下考虑价值衡量的标准和尺度。尽管人们对于目之间有许多共性（例如：更安全，更有效和负担得起的护理），但仍存在许多着显著差异。以下部分简要概述了主要的参与方观点，基于对科学文献中正在进行的辩论的概述，包括2010-2019十年间通过专业协会进行的讨论。


患者级别可以在单个患者或患者群体的水平上考虑，该水平反映了技术的精确度或效果（无效或实用）。但是检测结果可能会让个别患者处于两难境地，因为有些患者不想了解遗传状况（例如：有老年痴呆症或亨廷顿病的风险），尤其是在缺乏有效治疗的情况下。病人团体要求围绕精确医学要有公平的医疗政策。基于此，已经出现了一些政策保护措施，例如美国的《遗传信息非歧视法》。以患者为中心的政策会将个人治疗方法与治疗标准相联系起来，并推广到患者群体提供医学知识。
在整个精准医学系统来看，参与方包括制造商，提供者，监管者，医疗技术评估（HTA），代理机构和付款人。大多数系统级参与方认为，在正确的时间将正确的患者与正确的治疗联系起来得到高确定性是精准医学的主要优势。但不同的系统参与者对于精准医学的某些价值属性重视程度不一致。例如：付款人和决策者将更多地将物有所值作为精准医疗的主要优势。精准医疗除了涉及相关的成熟行业（例如：制药或诊断行业），还需要新的科技行业参与（例如：信息技术行业或者数字技术行业）为患者提供决策支持或咨询。精准医学可能会为这些行业提供新机会，例如：聚焦的行业红利、有效的临床试验、降低的开发风险、新的治疗目标或高利润的市场等。但是，每种机会都需要考虑实际时间价值。
对于负责审核批准的监管部门而言，因为缺乏对精准医学内容的整体认识和  统一、标准的审批流程，这导致了药物和技术的临床投入具有高不确定性。这些问题表明需要现代化的审批机制来指导所需的证据基础，并解决不断发展的行业监管问题。
医疗技术评估（HTA）和付款人评估甚至更加复杂多变，因为涉及的人群更多。由于社会环境和文化差异而导致的期望不一致，致使对同一干预措施的不同的HTA会给出不一样的建议。一个例子是在吉非替尼治疗之前对患者进行表皮生长因子受体检测，制造商提交的成本效益估算中对患者每年的健康质量提升值定位（QALY）23 615英镑，英国国家卫生与护理卓越研究院（NIH）估计QALY的成本为35 700英镑，而苏格兰医药集团估计QALY 154 022英镑，这种差异并非精确医学所独有，但反映了将创新推向市场的挑战。
在社会层面上，与其他技术应用相比，精准医学面临的挑战在某些方面更加明显，诸如患者生物标志物信息的伦理和法律影响以及确保人群水平公平和获得医疗服务的推挽式激励措施。全球医疗保健的获取和质量已经存在巨大差异，并且有人担心引入精确度可能会进一步扩大可用性和获得性方面的差距。
尽管解决每个利益相关者细微的诉求可能是不可行的，但在在讨论精准医学的价值评估体系时，应谨慎考虑其中的共性和例外。以下重点介绍了可能适用于在价值体系中解决精密医学的关键方案。
现实意义：精准医学对现代医学价值评估的影响

当前全世界不同的国家和地区已经在开展价值评估体系建立的工作，例如：美国政府的临床和经济评论学会，以及英国的相关机构。一些专业学会也已经制定了自己的特定价值体系，例如：欧洲医学肿瘤学会、美国临床肿瘤学会以及国际药物经济学和结果研究协会（ISPOR）。价值评估体系是基于医疗技术评估（HTA）提供一套评估方案，这套方案能够评估精准医学实施过程中的收益和风险，并在某些情况下还涉及医疗干预措施的价值和附加值。
由于认知、决策环境、有效性和可靠性以及透明度等因素的影响，已发布的价值评估体系和实际评估过程之间存在差异。对技术语言、价值驱动因素和评估需求的不同理解和共识会增加对精准医学价值体系的统一认识。对于精准医学而言除了需要提升精准医学系统效率的创新技术，还需要一套非技术的管理方法来提升大家的认识和接受。大众普遍接受的通用价值评估体系应该是首选，但是在理想情况下，应该考虑到技术类型的独特价值属性。
精准医学的大多数价值评估过程仍然是解决这一领域不断发展带来的行业治理的复杂性，当前很多精准医学价值评估体系没有很好的整合精准诊断对医疗过程的价值影响。在已形成的价值评估体系中，在美国通过分析有效性、临床有效性、临床效用以及伦理、法律和社会问题来评估一项精准诊疗技术。但是这些价值评估体系仍缺乏广泛的与精确医学有关的量化指标和医学证据，以及一些前后不一致的地方。市场和系统之间的差异也为所需的指标和证据带来不确定性，现有的基因检测价值评估体系与其他医疗技术所使用的价值评估方法不一样，例如：考虑药物筛选的机会成本。


精准医学价值评估维度

精准医学价值评估应该反映当前和将来对于精准医学价值的证据需求和适当价值评估流程。诸如：认知的价值、希望的价值、实物期权的价值以及其他价值因素。如果价值评估体系超出了医疗技术评估（HTA）机构的常规范围，则需要其他考虑因素，例如精准医学对生命健康保险的冲击。
价值评估维度：精准诊疗机制的性能

分子诊断检测或分析算法之类的精准诊断机制的性能（如：敏感性、特异性、阳性和阴性预测值），决定了该技术的临床的有效性，对精准医学的临床实用性具有重要意义。假阳或假阴的检测结果会导致错误的临床决策，引起不必要的检测、采用次优治疗、可避免的副作用、疾病恶化甚至死亡，当然还包括治疗费用的浪费。尽管精准医学技术的性能是精确医学最基本的价值驱动因素，但管理价值评估体系的机构通常不考虑技术性能的不确定性。但是检测的结果可能会影响治疗决策和成本效益，具有重要的实际应用意义。其他因素，如外显率、致病率，则会影响患者的管理和治疗结果。此外，精准检测结果在表征诊断学依据的临床效用方面达成共识，仍是一个关键挑战。
价值评估维度：统一精准医学的医学价值和产业价值

伴随现代医学的发展，监管机构对精准医学的“诊断”和“治疗”要素分别进行审查，并且对医疗技术评估（HTA）或其他精准医学机制采用不同的监管方法和审批过程。如果不整合精准医学的医学价值和产业价格，使针对支持医疗诊断的精准医学证据的价值评估不准确和不具有宏观连续性。更加综合的评估过程应考虑在整个治疗途径中的精准检测和使用精准药物的含义。
在过去的几年中，ISPOR的工作人员试图将精确医学领域的研究设计与医疗行业商业系统建立广泛的联系。欧洲医疗技术评估网络等一些组织也研究了精准用药的研究设计。然而，鉴于该领域的不断创新，与精确医学价值评估相关的挑战尚未得到令人满意的解决。
价值评估维度：明确精准检测技术的范围和预期

对于精准医学的机制，无论是诊断检测还是诊断算法，都没有足够的证据基础，因为基于精准诊断的价值模型尚未在全球范围内存在，因此对精准医学研究设计的期望必须在检测安全性和有效性与诊断业务模型的真实性之间取得平衡。多年来，一些有较高证据要求的机构，例如美国国立卫生与医疗保健研究院（NIH）和BlueCross BlueShield技术中心，由于在精准医学技术开发实践上获得了更多的经验，因此已经改变对诊断评估的保守立场。
精确医学机制才有的不同检测应用类型（即：风险评估、筛查、诊断、治疗选择、监测等）具有不同的基础证据问题和价值驱动力。例如：疾病筛查检查具有广泛的应用，帮助患者决策疾病预防的下游干预，而精准用药检查只是表明特定药物治疗是否有效。在肿瘤早筛领域，分析ctDNA和循环肿瘤细胞的微创液体活检技术是精准医学机制的一个具体例子，研究该机制以鉴定肿瘤的进展并更好地无创地指导治疗。


精准医学的前景

2016年底批准了将NGS检测技术应用于新型卵巢癌药物指导，说明了随着技术复杂性的增加，医疗技术评估（HTA）的复杂性也随之增加。最近的MarketWatchstudy预测，到2022年，NGS市场将迅速增长达到120亿美元的水平，随着复杂性的不断提高，此类检测提供了医学诊断证据新的价值。目前，广泛的诊断检测未被纳入价值评估体系，但它们对患者疾病治疗的影响具有深远的意义。
精准医学方法的创新研究

广泛利用生物标志物推动了跨疾病的独特的新型试验设计方案的实现，临床研究中的“伞形”“篮形”“桶形”试验有可能同时确定多种疾病的治疗效果（例如：跨疾病的NTRK融合“驱动”突变治疗研究等应用）。此类研究可能涉及不同的患者人数和方法，而这些方法通常不涉及过去的研究设计。未来价值评估体系应考虑新的试验方法，因为它们将适用于越来越多的开发方案。同样，成功的精准用药也将促进更多II期数据良好的药物获批进入市场。


人工智能和机器学习助力精准医学发展

未来的精准医学可能将精准诊断和精准治疗与新兴的人工智能或机器学习相结合。像全球当前广泛开展的群体基因组计划（例如：UK 100 000基因组计划等）最终会推动BT与IT融合的这一趋势。新的医学决策支持产品可能具有不同的决策依据和不同性能，在商业模式上也会呈现多样性，有些可能寻求病患的直接交易，而另一些可能会成为订阅平台服务。对于那些出现的新型商业产品，他们无疑将进入全球精准医学价值评估体系中。
精确医学的强大证据基础对于扩大临床应用非常重要。为精准医学的定义和应用相关且一致的价值评估体系需要做出更多努力。这种价值评估体系需要认识到使用不同技术来解决精准医学的“精准”部分以及机会成本的影响。任何价值评估体系都必须考虑主要参与方的诉求以及精确医学的“端到端”组成要素。这可能还需要相关学科的投入，包括生物医学研究、统计学、经济学和伦理学。主要还需要生命健康行业广泛从业者的投入，而这些价值属性有望在未来，整合到当今的价值评估体系中。
参考文献
Faulkner E , Anke-Peggy Holtorf M , Walton S , et al. Being Precise About Precision Medicine: What Should Value Frameworks Incorporate to Address Precision Medicine? A Report of the Personalized Precision Medicine Special Interest Group - ScienceDirect[J]. Value in Health, 2020, 23( 11).

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