Toll样受体：发现免疫探测器的起点（下）

营养师

人们陆续发现了13种TLR，也就将它们分别命名为TLR1-13。它们能识别的生物物质可以见于下表：


读者可以看到TLR能够识别的化学物质既有来自细菌和病毒的，也有来自自身（宿主）的。实际上，内源性的配体一般在机体应激或是组织损伤时释放。
在配体与TLR结合以后，LTR就会两两聚在一起，空间结构随之发生变化。在这之后，就是复杂的级联通讯反应。其中的一条路径是，TLR二聚以后结合髓样分化因子88(Myeloid differentiation factor 88,MyD88)。Toll样受体是一个跨膜的蛋白质，它有一部分位于细胞外，用来识别自己的配体；有一部分位于细胞内，这部分包含了一个特殊的部位（区域），叫作“Toll/IL-1受体同源区”(Toll/IL-1R homologous region,TIR)。TIR就是LTR与MyD88结合的地方。MyD88这种蛋白质的游离羧基端有一个TIR结构域，游离氨基端有一个“死亡结构域”。在配体还没与TLR结合时，MyD88与β-肌动蛋白结合在一起，而后者正是细胞骨架的一部分，所以MyD88那个时候被锚定在细胞骨架上；此后将会与MyD88结合的白介素-1受体相关激酶1(interleukin-1 receptor-associated kinase,IRAK1)，在还没受到配体的刺激时，则与MyD88调节蛋白-Toll互作蛋白(Toll interacting protein,Tollip)结合在一起。配体刺激细胞导致细胞骨架重排，MyD88便被释放，并向着TLR的TIR聚集；IRAK1被MyD88的死亡结构域募集的IRAK4结合并被后者磷酸化（这个过程也许有另外两种蛋白质——MyD88适配体样蛋白(MyD88 adaptor-like,MAL)和布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton Tyrosine-protein kinase,BTK)的协助），导致它从Tollip那被释放出来，去与MyD88的死亡结构域结合，这样一来，IRAK1被激活，它可以把自己再磷酸化一次，导致自己与MyD88分离，并募集和结合肿瘤坏死因子受体活化因子6(tumor necrosis factor(TNF) receptor activating factor 6,TRAF6)并将它激活，激活后的TRAF6又与转化生长因子-β活化激酶1(transforming growth factor-β activating kinase,TAK1)和TAK结合蛋白——TAB1和TAB2形成复合体。这个复合体具有很多功能，比如激活NEMO(NF-κB-essential modulator，又叫IKKγ)-IKK1(IκB kinase 1，即IκB激酶1)-IKK2复合体，这个复合体会结合核因子κB抑制蛋白(IκB)，将后者磷酸化。于是乎本来与NF-κB结合着，导致它被抑制的IκB脱离了NF-κB，对NF-κB的抑制就被解除，NF-κB的浓度就增加，它就进入细胞核——而通过我们往期的介绍，你应该已经知道了NF-κB是个功能强大的转录因子。此外，如果在TRAF6与TAK1、TAB1和TAB2形成复合蛋白质时，还可能结合另外一个叫作“ECSIT”(全称是Evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathway（进化保守的在Toll通路中的信号中介（蛋白））)的蛋白质，这个操作可以将TRAF6与其他的级联通讯途径联系起来，然后激活更多基因的表达。此外它还可以激活其他各种各样的通路，所有这些通路的最终效应是激活一揽子基因的表达。这个路径就是所谓的MyD88依赖性通路。除了上面介绍的这个级联通讯路径以外，MyD88依赖性通路还有一个途径，那就是MyD88→TRAF3→IRAF3→TBK1(TRAF-family-member-associated NF-κB activator-binding kinase，即TRAF家族成员相关的NF-κB激活蛋白结合激酶)→IRF7(IFN regulatory factor 7，即干扰素调节因子7)，这样前面一个激活后面一个，直到IRF7，IRF7再去刺激干扰素α的表达。
还有一个MyD88非依赖性通路，就是说配体在结合TLR以后不需要MyD88的参与。那么一开始充当结合TLR的TIR的蛋白质，可能是TRAM(TIR domain-containing adaptor molecule，即包含TIR结构域的适配分子）等等。TRIF能够作用于两种蛋白质——IKKε-TBK1（TBK1就是端锚蛋白结合激酶1，在干扰素一节中，我们曾略有提到）和受体互作蛋白1(receptor-interacting protein 1)。IKKε-TBK1能激活IRF3（就是干扰素调节因子3），IRF3再进入细胞核去刺激干扰素刺激反应元件(interferon-stimulated response element,ISRE)，从而调节干扰素的表达；而RIP1则会去刺激NEMO-IKK1-IKK2磷酸化IκB，然后激活NF-κB。
上面说到的这些级联通讯网络，并不是所有的LTR都会用到。比如，LTR3不会结合MyD88，因此也就没有MyD88依赖性通路。而LTR4两种通路都可以用，其他的LTR只能使用MyD88依赖性通路来刺激基因表达。经由TLR引发的基因表达的结果，是一系列的免疫活动和炎症反应。比如，促进内皮细胞表达更多的选择素，从而让更多白细胞离开血管和脉管并跟踪甚至攻击入侵的病原体；激活巨噬细胞和中性粒细胞并增强它们的吞噬能力；也许还能让一些免疫细胞产生诸如一氧化氮这样的抗菌物质；激活自然杀伤细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等白细胞，促使它们释放炎症因子、趋化因子；间接地激活T细胞和B细胞从而引发获得性免疫反应……有的TLR反应也许还与自身免疫病有关。炎性反应具有清除致病因子和坏死组织（引发白细胞聚集和体温升高，一定程度的体温升高能够使机体代谢增强，促进抗体形成与释放，增加吞噬细胞的吞噬能力）、稀释毒素（导致充血、血管扩张、血管通透性增强和血液成分渗出与水肿）和引发组织增生的作用。当然，也可能如果机体受到了过多的刺激，就会引发过于强烈的炎症反应——比如，过于强烈的巨噬细胞甚至会转变为“炎性嗜血细胞”，攻击并吞噬红细胞和其他的自身组织。但是，正如读者所见，一旦牵扯到干扰素、趋化因子、细胞因子和炎症那些事儿，我们就讲不清楚了。先天免疫系统十分复杂，人们对它们的工作方式认识得可没有那么明白。因此，如今在免疫学的研究中，一门新兴的学科“炎症学”似乎正在慢慢形成。在人们探索这个领域的道路上出现的每一条骇人听闻的新闻——就比如“炎性嗜血细胞”和嗜血细胞综合征的发现——都能增进人们对炎症和免疫系统的理解。

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