Toll样受体：发现免疫探测器的起点（上）

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Toll样受体(toll-like receptor,TLR)是一种模式识别受体，它能够识别入侵的细菌和病毒释放的特殊物质（称为病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)），比如脂多糖、甘露糖、磷壁酸和肽聚糖等，进而调控炎症和其他的先天免疫反应。但是，第一眼看到它的名字时你可能会不解：Toll样受体的英文名称是toll-like receptor，意即这种受体“与Toll很相似”。toll在英文里，有“钟摆”“钟声”“毁坏/伤亡”的意思，难道TLR指的是“像钟的蛋白质”吗？你还别说，真有很多科普和综述文章是这么想的。不过实际上toll是德语，是“惊奇”“怪异”的意思。这个名称从何而来呢？这就让我们不得不谈及它的发现。
上世纪80年代，德国科学家克里斯蒂亚娜·努斯林-沃尔哈德(Christiane Nüsslein-Volhard)（和她的搭档——埃里克·维肖斯(Eric F.Wieschaus)）发现果蝇的腹背侧分化似乎受到某个基因的调控。他们打算利用突变的方式研究这些基因，遂在1985年发现了它。把它突变掉以后，便发现果蝇幼虫的腹侧部分发育不全，于是她评论道：“Das war ja toll!”（“真是诡异之至！”）便把这个基因命名为Toll，一开始，大家以为这纯粹是一个调控果蝇发育进程的基因。1995年，努斯林-沃尔哈德与维肖斯（跟另外一位同样专注于果蝇研究的科学家爱德华·刘易斯(Edward B.Lewis)）共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖（当然，与他们发现Toll样受体关系不是特别大）。
1991-1992年，几个科学家团队发现Toll与白细胞介素-1受体(IL-1R)（那是一种著名的免疫调控因子）这两种蛋白质的一些部分氨基酸排列顺序相似甚至相同（同源）。出于这种相似性引发的怀疑，1996年，法国科学家朱尔斯·霍夫曼(Jules A.Hoffmann)和他的团队做了实验，发现用于表达位于细胞膜的Toll蛋白的Toll基因出现异常的果蝇更加容易受到霉菌感染而死亡。因为后来Toll被发现是一种镶嵌在细胞膜上的蛋白，也许它是某个受体。于是它自然就不免被猜测也许可以识别真菌的入侵。在Toll识别出真菌以后，果蝇才会分泌抵抗真菌的化学物质。这就让人们意识到，Toll蛋白可能是某种可以识别外来入侵者的蛋白质。这几乎是上百年来人们第一次发现具有这种功能的蛋白质。
当时还有一位美国科学家布鲁斯·布特勒(Bruce A.Beutler)，他一直在研究小鼠的先天免疫系统，尤其是研究革兰氏阴性菌特有的脂多糖如何引发先天免疫活动的。脂多糖构成了细菌的“内毒素”，那是细菌可以导致宿主发热、凝血和细胞因子风暴（那是一种免疫和炎症反应过度强烈的事件，以各种炎性物质浓度的急剧飙高为标志）导致休克甚至死亡的物质。之前的研究发现，脂多糖也许通过某种所谓的“脂多糖受体”来引发免疫反应。为了找到这种受体，从1993年开始，布特勒带领他的实验室展开了长达5年的探索，最终在1998年分离出一个与果蝇的Toll具有十分的相似性的蛋白质，名之为Toll样受体，后来这个蛋白质被称作TLR4。在那些对脂多糖不起反应的老鼠身上，TLR4发生了失活突变，因此，它们可以避免脂多糖浓度过高时引发的细胞因子风暴而引发感染性休克甚至死亡。后来发现了越来越多的TLR，它们能够识别不同的细菌物质；其中有一些TLR发现于人体内。
最终在2011年，布特勒与霍夫曼因为他们在“先天性免疫系统激活方面的发现”（而同一位加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼(Ralph M.Steinman)）一起分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖，这一发现，被誉为20世纪生物学领域最为重大的突破之一。

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