肿瘤靶向治疗和免疫治疗哪个更有前景？

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肿瘤靶向治疗和免疫治疗哪个更有前景？
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卡卡

随着靶向、免疫治疗的崛起，肿瘤治疗的发展日新月异，传统的化疗方法也在不断演进，肿瘤治疗进入精准医疗时代。那么化疗、靶向治疗、免疫治疗有什么区别，临床上是如何选择的呢？
化疗、靶向、免疫治疗的区别
1.化疗
化疗是通过使用化学药物来杀死癌细胞的治疗方法。这些药物可以通过静脉注射或口服给药的方式输入体内，然后通过血液循环到达全身各处。化疗药物会干扰癌细胞的生长和分裂过程，从而阻止它们继续扩散和繁殖。肿瘤是机体内正常细胞在内因和外因作用下过度增殖而产生的，化疗药是一类能直接杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长增殖的药物，它针对的是生长增殖快的细胞，但是除了肿瘤细胞，人体内正常的骨髓造血细胞、胃肠道黏膜细胞、头发等也是生长增殖快的细胞，它在攻击肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞产生影响，因此化疗药物都会有副作用，比如铂类药物有消化道反应，恶心、呕吐、食欲下降、腹泻，血液学毒性，肝肾功能损伤，神经毒性等。由于它是直接攻击肿瘤细胞，所以起效快，但是因为肿瘤的异质性和进化，化疗药物可能在一段时间后出现耐药，需要更换其他药物尽管化疗对癌细胞起到杀灭作用。
2.靶向治疗
靶向治疗是一种针对特定癌症细胞的治疗方法。它通过使用特定的药物来抑制或阻断癌细胞生长所需的特定分子或信号途径。靶向治疗，顾名思义，针对的是癌细胞上特定的靶点，比如某个特有的基因突变，与化疗不同的是因为有特点的靶点，可以精准破坏肿瘤细胞生长所必须的基因通路或营养供应，所以理论上靶向药物只会抑制癌细胞，而不会对正常细胞造成伤害，因此不良反应较化疗明显降低，大部分不良反应可耐受。因为靶向治疗只针对癌细胞上的特定靶点，所以靶向治疗有特定人群，需要进行基因检测才能明确靶向治疗的获益人群。靶向药物也是直接攻击肿瘤细胞，因此起效也快，但是由于肿瘤的异质性和进化，靶向药物也可能在一段时间后出现耐药。根据不同的肺癌亚型，可能会选择不同的靶向治疗药物，如EGFR抑制剂、ALK抑制剂等。靶向治疗药物的研发通常需要对肿瘤样本进行基因检测，以确定是否存在与特定药物靶点相关的基因突变。
3.免疫治疗
正常情况下，正常细胞可能变成异常细胞，只是免疫细胞会及时识别并清除，而癌细胞也会通过各种逃逸免疫识别的方法让免疫细胞无法识别癌细胞，从而在体内迅速增殖，最终形成肿瘤。免疫治疗利用激活或增强患者自身免疫系统来对抗癌症。肺癌细胞有时可以通过抑制免疫应答来逃避身体的免疫攻击，免疫治疗的目标就是通过激活免疫系统来对抗这些癌细胞。免疫治疗是通过一些方法调动自身免疫系统的力量，发现和杀死免疫逃逸的肿瘤细胞。免疫治疗的作用对象不是癌细胞，而是免疫细胞，这类药物自己不能直接杀死癌细胞，而是激活针对癌细胞的免疫系统，然后让大量活跃的免疫细胞成为抗癌武器，抑制癌细胞生长。一种常见的免疫治疗方法是使用检查点抑制剂，它们可以阻止癌细胞对免疫攻击的保护机制。这使得免疫系统能够更好地识别和攻击癌细胞。免疫治疗药物通常通过静脉注射给予。不过，被激活的免疫细胞除了攻击癌细胞，也有可能攻击自身正常细胞，产生暂时的自身免疫疾病，比如皮疹、肠炎、腹泻、肝损害等。不良反应发生率和严重不良反应发生率较低，大部分为轻度不良反应，可耐受。由于免疫治疗是通过激活免疫系统而间接杀死癌细胞，因此起效时间比较长，不过因为免疫细胞具有记忆功能，免疫治疗一旦患者出现响应，可能会长期受益，存在生存曲线的拖尾现象。
如何选择免疫治疗和靶向治疗呢？
        免疫治疗和靶向治疗就好像选择出行工具一样，动车和飞机哪个更好？如果想从上海去江苏，肯定会选择动车，而不会选择飞机；如果从上海去新疆，肯定会选择飞机，不会选择动车，因为路途太远。道理就是这么简单，不是说哪个更好，只有哪个更合适，这要根据患者的肺癌类型、身体状态、基因突变、治疗目标等多方面来决定。
比如，有个肺癌患者检测出来EGFR基因突变，那么肯定首选靶向治疗，耐药后可能会选择化疗，也不会选择免疫治疗。因为就目前公布的临床证据来看，EGFR或者ALK基因突变的肺癌患者，无法从免疫治疗中获益。一般而言，“有靶打靶，无靶化免”。

队长是我

靶向和免疫治疗其实各有千秋，要根据肿瘤患者的具体病情和诊断选择最适合的治疗方式！

多数晚期癌症确实不能被完全治愈。但是，目前的医疗技术手段可以让患者的肿瘤细胞在一定程度上得到控制，减缓肿瘤进展的速度，延长生存时间的同时，改善患者的生活质量，达到与癌共存的理想状态，尤其是近年来迅速崛起的靶向治疗和免疫治疗，让越来越多癌友延长生存期、甚至无癌生存的梦想成为现实！
靶向治疗

据无癌家园的专家介绍道：根据患者的基因突变，医生决定用特定药物的靶向治疗在癌症中已经成为一种有效的治疗手段。以肺癌为例，已经有阳性意义基因突变的肺癌患者，已经达到非小细胞肺癌患者总数的70%，这意味着将有70%的非小细胞肺癌患者可以通过基因检测找到对应的靶向药物，从而延长生存周期，提高生存质量。

目前无癌家园为了降低基因检测费用，提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会，特地开展“方舟援助计划”！
想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部，了解方舟计划的具体内容。
【适合人群】

• 确诊癌症后还未做过基因检测；
  
• 已经做过国内基因检测，由于检测不全面或其他原因，未检测出突变靶点或相关药物的癌症患者；
  
• 已做过国内基因检测并服用过靶向药物，但出现耐药，需要更换靶向药物的癌症患者。
  

征服晚期实体瘤不是梦，广谱抗癌药开启长生存之路

01 重磅！横扫21类癌种的“传奇”抗癌药拉罗替尼在中国上市！

作为全球首个不分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药，拉罗替尼于2018年11月26日被FDA批准上市，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。

在2022年4月13日，我国的癌友们苦等了3年多的“传奇”抗癌药拉罗替尼（larotrectinib，硫酸拉罗替尼，商品名：Vitrakvi）终于获得中国国家药监局（NMPA）的批准上市，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。这表明，中国癌友们迎来了全球首款专为NTRK基因融合癌症患者设计的口服TRK抑制剂。

其2018年获批的临床数据让人印象深刻：在TRK融合癌患者的临床试验中，入组的55例患者，拉罗替尼的客观缓解率高达75％，其中22％的患者完全缓解。

临床数据已经证实拉罗替尼对17种实体肿瘤有效，其中常见的肺癌的客观缓解率75%，甲状腺癌和纤维肉瘤高达100%！

在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的拉罗替尼最新的研究中，患者的肿瘤类型从17种增加至21种。这21种不同的肿瘤类型，几乎覆盖了所有的实体肿瘤类型，如软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺、肺、黑素瘤、结肠、胃肠道间质瘤（GIST）、乳腺癌、骨肉瘤、胆管癌、原发性未知癌、先天性中胚层肾癌、阑尾和胰腺癌。
相关文章：重磅！横扫21类癌种的“传奇”抗癌药拉罗替尼在中国上市！成人儿童均可用！

除了拉罗替尼外，目前全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望！




02 “传奇”抗癌药恩曲替尼在中国上市，横扫17大癌种！

7月29日，中国国家药监局（NMPA）官网公示显示，罗氏（Roche）公司申报的恩曲替尼（entrectinib）胶囊已在中国获批。它主要是用于治疗成人及12岁以上儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤！同时它也有了响当当的中文大名--罗圣全®！

1）在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。

2）在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。

03 客观缓解率79%，第二代广谱抗癌药瑞波替尼再战告捷！

Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

2022年4月12日，Turning Point Therapeutics公布了repotrectinib治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性临床试验TRIDENT-1的最新结果。该研究涵盖所有四种ROS1阳性晚期非小细胞肺癌队列。

在71例酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，完全缓解4例，部分缓解52例，确认完全缓解率（cORR）为79%。

与其他ROS1抑制剂的靶向一线的确认客观缓解率（cORR）比较：克唑替尼66%、恩曲替尼74%，Repotrectinib以79%遥遥领先。
相关文章：ROS1阳性肺癌患者福音！客观缓解率达79%，第二代广谱抗癌药瑞波替尼再战告捷！

04 控制率100%！ROS1/NTRK抗癌药AB-106获批突破性疗法！

2022年3月1日，信达生物制药集团与葆元医药共同宣布他雷替尼（Taletrectinib，DS-6051b，国内代号：AB-106）已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单，拟定适应症为既往未经ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗和既往接受ROS1 TKI治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者。

在2018年5月的Oncotarget上公开了日本中心研究的结果，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%；9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率66.7%，疾病控制率100%。研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到了临床完全缓解。

在2021年9月25日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在CSCO大会上分享了Taletrectinib（AB-106）研究的最新结果，即新一代强效ROS1/NTRK抑制剂治疗ROS1阳性非小细胞肺癌II期研究（TRUST研究）初步研究结果，卓越的数据令在座各位专家感到振奋，期待这款药物早日上市，为患者带了新的选择和希望。
相关文章：好的靶向抗癌药，就得“上头”！困扰60%肺癌患者的脑转移的克星终于来了！

免疫治疗

01 单克隆抗体/免疫检查点抑制剂

PD-1/PD-L1和CTLA-4途径对免疫系统控制癌症生长的能力至关重要。这些途径通常被称为免疫检查点。许多癌症会使用这些途径逃避免疫系统的追杀。免疫检查点抑制剂的特异性抗体可以阻断这些途径来应对癌症。一旦免疫系统能够发现并应对癌症，它就可以阻止或减缓癌症的发展。

说到这里，不得不提免疫治疗与传统治疗的最大不同，那就是免疫治疗的拖尾效应，即获益的患者可以持续地从免疫治疗中获得稳定的效果，带来长期生存。

目前有多款治疗肝癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、胃癌、胃食管结合部腺瘤、食管癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、卵巢癌等实体瘤的PD-1/CTLA-4/PD-L1等免疫检查点抑制剂相关临试验正在临床招募中，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解详细入排标准。

02 细胞免疫疗法

细胞免疫疗法是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造（通过基因疗法）以增强其抗癌能力。

今天小编重点讲解下目前国际上取得重要研究进展的细胞免疫疗法。

CAR-T疗法

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
目前，随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”。的确，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

虽然CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意，甚至被部分人士唱衰，但近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌等领域都有着卓越的进步。国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

目前无癌家园急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、间皮瘤等癌种的患者！

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗

TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。
首个实体瘤细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号

2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。
目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤（包括肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌）等癌种。

除了上述细胞免疫疗法外，还有TCR-T疗法（TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的T细胞抗原受体，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。）、CTL疗法（利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者）、树突细胞疫苗（一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”）、其他癌症疫苗等也正在不断改进技术，力求早日攻克实体瘤。
相关文章：占比90%的实体瘤成为抗癌主战场，各大细胞免疫疗法纷纷发力，未来鹿死谁手？

大力水手

免疫检查点抑制剂彻底改变了多种肿瘤的临床治疗模式。然而，只有少数患者对免疫检查点抑制剂有响应，其中的耐药机制研究激起了广泛的兴趣。一种解释是各种致癌（oncogenic）通路以及肿瘤细胞存活所需的应激响应通路（通常被称为“non-oncogene addiction”）不仅赋予恶性细胞存活和/或增殖优势，还建立免疫学上“cold”肿瘤微环境（TME）来支持肿瘤进展。因此，靶向“oncogene”和“non-oncogene addiction”有望激活TME并提高ICIs的响应。
免疫检查点抑制剂的出现，尤其是抑制T细胞共抑制信号的CTLA4和PD1抑制剂，显著改善了实体瘤患者的临床结局，包括黑素瘤和肺癌。然而，并非所有实体瘤都对ICI免疫疗法敏感，只有一小部分ICIs敏感的肿瘤患者把ICIs作为独立治疗药物。这些观察结果激起了激烈的研究浪潮，旨在阐明ICIs临床耐药的分子和细胞机制，一是鉴定可以预测响应的生物标志物，二是开发安全的联用组合以增加疗效。
肿瘤细胞对ICIs重新激活肿瘤免疫产生耐药的常见机制是建立了免疫学上的“cold”肿瘤微环境——免疫效应细胞浸润减少，如CD8+细胞毒性T细胞和成熟的DC细胞；免疫抑制性细胞增加，如CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞（Treg细胞）和某些髓系单核细胞。因此，已经有相当大的努力致力于开发能激活TME的策略，以便免疫效应细胞充分浸润，从而恢复对ICIs的临床敏感性（Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(1):37-50）。



靶向免疫调节通路的免疫治疗策略（Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(1):37-50）

除了直接抑制或耗尽免疫抑制性淋巴细胞和髓系细胞外，传统的化疗和放疗已经作为ICIs的潜在组合在临床试验中，至少某些患者的临床数据支持这些方案的有效性。靶向抗癌药物也引起了相当大的关注，这些药物被开发出来抑制肿瘤细胞特有的分子改变，与化疗和放疗相比，对恶性细胞的特异性更强，因而毒性有限，迅速成为多种血液瘤和实体瘤临床管理的中流砥柱。



激发TME的替代方法

两种概念性截然不同的原则确立了靶向抗癌药物开发的理论基础：“oncogene addiction”和“non-oncogene addiction”。一方面，“oncogene addiction”是指遗传或表观遗传病变驱动肿瘤发生，由于它是肿瘤持续进展所必需的，因而是可行的治疗靶标。最具代表性的就是HER2靶向治疗。另一方面，“non-oncogene addiction”是指恶性转化过程中伴随着的细胞应激通路的过度激活，即本身不能驱动肿瘤发生，但仍然是肿瘤进展所必需的。比如，DNA损伤修复相关的BRCA1突变肿瘤其DNA同源重组修复存在缺陷，因此对PARP抑制剂高度敏感。



“oncogene addiction”和“non-oncogene addiction”

重要的是，大量证据表明，“oncogene addiction”和“non-oncogene addiction”的信号转导不仅给肿瘤细胞提供生存和增殖优势，而且在建立免疫抑制TME中发挥关键作用。按照这一概念，目前已经获批的或在晚期临床试验的各种靶向药物可以通过依赖于肿瘤自身或微环境组分强有力地激活TME并增强ICIs的响应。

2022年3月15日，美国威尔康奈尔医学院的Lorenzo Galluzzi等人在《Nature Reviews Drug Discovery》发表题为“Targeting oncogene and non-oncogene addiction to inflame the tumour microenvironment”的综述，重点讨论了靶向“oncogene addiction”和“non-oncogene addiction”的临床相关策略将“cold”、对ICI耐药的实体瘤转变为对ICI有较强敏感性的“hot”肿瘤，特别强调了剂量和治疗方案的影响。



Nat Rev Drug Discov. 2022;10.1038/s41573-022-00415-5

01 Oncogene addiction

靶向特定致癌基因或其主要信号转导已经是临床治疗多种实体瘤非常成功的方法。越来越多的证据表明，临床应用的各种此类抗癌药物包括HER2、EGFR、KRAS、BRAF和PI3K抑制剂，也具有强大的免疫刺激效应，因此代表了一种激活TME的强有力方法。







靶向“oncogene addiction”激活TME

02 Non-oncogene addiction

目前在临床或临床后期研究中的一些抗癌药物并不直接靶向致癌基因突变，而是抑制伴随肿瘤发生出现的应激反应通路，这些通路是肿瘤进展所必需的，但本身不驱动肿瘤发生。这些通路可能是与肿瘤发生相关的细胞内改变（如BRCA1或 BRCA2突变的肿瘤依赖于PARP）或环境特征（如缺氧肿瘤依赖于VEGFA信号）引起的。不管这种区别如何，各种靶向“non-oncogene addiction”的抗癌药物也会产生强烈的免疫刺激效应，因此可以用来激活TME。







靶向“non-oncogene addiction”激活TME

03 优化策略以激活TME

尽管大量的文献支持靶向“oncogene addiction”和“non-oncogene addiction”可以激活TME从而提高ICI的敏感性，但是，这种治疗范式尚未用于癌症患者的常规治疗，因为其临床前和临床研究才刚刚开始。通过阻断致癌驱动基因以及癌细胞存活所需的非致癌应激反应通路以提高ICIs的临床响应应当考虑以下几点：

1. 分子特异性。靶向“oncogene addiction”和“non-oncogene addiction”的药物之所以能够有效地激活TME，是因为它们与TME中的肿瘤和非肿瘤成分的相互作用。这不一定是“on-target”效应，而且可能涉及不同的分子。此外，还可能引发代偿性和/或免疫抑制机制限制治疗效果。然而，在临床中这些通路可能会提供额外的可治疗的靶标以增加响应率或延长反应时间。比如，CDK4/6抑制剂激活TME的同时，促进PDL1上调（PD1或PDL1抑制剂）、细胞衰老（venetoclax或Navitoclax）和PI3K-mTOR信号激活（alpelisib或其他PI3K/mTOR抑制剂）。因此，有必要阐明靶向抗癌药物引发免疫刺激的精确分子机制，并精确解析这些药物引起的补偿性和免疫抑制机制。
2. 联合传统治疗手段。化疗和放疗不仅会激活TME，还会引起各种细胞保护和免疫抑制通路导致耐药，此部分内容可以参考相关文献。



Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(12):725-741.



Nat Immunol. 2020;21(2):120-134.

3. 优化临床前研究。尽管已经有大量的临床前数据，但在临床实际中通过靶向“oncogene addiction”和“non-oncogene addiction”以提高ICI的敏感性还很有限。相信随着时间的推移该领域的研究会愈发成熟，我们也应该考虑如何优化临床前研究，包括确定合适的模型和治疗方案，以及能提高患者分级和预测临床结局的生物标志物。综述作者重点讨论了给药顺序和剂量方案的影响。



联用方案治疗顺序的重要性

目前，有少量III期研究正在探究“oncogene”和“non-oncogene”靶向药物联合ICIs的临床疗效。







III期临床试验在研的靶向药物和ICIs组合

深入研究靶向药物激活TME的分子和细胞机制迫在眉睫，与此同时，有几个问题也需要解答：
1. 哪些生物标志物可以预测靶向药物的免疫激活作用？
2. 靶向药物和ICIs联用，获得性耐药机制又是如何？
3. 联用可能出现哪些副作用？

参考文献
1. Petroni G, Buqué A, Coussens LM, Galluzzi L. Targeting oncogene and non-oncogene addiction to inflame the tumour microenvironment. Nat Rev Drug Discov. 2022;10.1038/s41573-022-00415-5.
2. Kraehenbuehl L, Weng CH, Eghbali S, Wolchok JD, Merghoub T. Enhancing immunotherapy in cancer by targeting emerging immunomodulatory pathways. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(1):37-50. doi:10.1038/s41571-021-00552-7
3. Rodriguez-Ruiz ME, Vitale I, Harrington KJ, Melero I, Galluzzi L. Immunological impact of cell death signaling driven by radiation on the tumor microenvironment. Nat Immunol. 2020;21(2):120-134. doi:10.1038/s41590-019-0561-4
4. Galluzzi L, Humeau J, Buqué A, Zitvogel L, Kroemer G. Immunostimulation with chemotherapy in the era of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(12):725-741. doi:10.1038/s41571-020-0413-z
5. Petroni G, Cantley LC, Santambrogio L, Formenti SC, Galluzzi L. Radiotherapy as a tool to elicit clinically actionable signalling pathways in cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(2):114-131. doi:10.1038/s41571-021-00579-w

大力水手

靶向治疗与传统化疗相同，目的都是尽可能杀伤癌细胞。区别在于， 靶向药物是“定向爆破”，针对的是癌细胞上特定的靶点，例如某个特有的基因突变。比起化疗的无差别杀伤，靶向药物理论上只打击癌细胞，而不会对正常细胞造成显著伤害。
目前，大部分靶向药物的使用原则越来越清楚，打击目标也更加精准，一般就是携带某种特定基因突变的肿瘤，例如有EGFR敏感突变的肺癌，使用EGFR靶向药物，多数会有效。有ALK突变的肺癌，用ALK靶向药，效果也很好。
免疫治疗则与以往抗肿瘤药作用机理截然不同。 它的作用对象不是癌细胞，而是免疫细胞。这类药物自己不能直接杀伤癌细胞，而是激活针对癌细胞的免疫系统，然后让大量免疫细胞活跃起来，成为真正的抗癌武器。目前的PD1 抑制剂，PD-L1抑制剂，或CTLA4 抑制剂都是如此。
对于免疫药物，预测疗效还很难，使用还相对“不精准”。预测免疫治疗的疗效可能是目前最热的领域之一，希望能尽早有突破，让免疫疗法也进入“精准医疗”行列。
起效速度和时长
靶向治疗
由于靶向药物针对性杀死癌细胞，因此 往往起效较快。几个星期，甚至几天，就会发现肿瘤缩小。临床上甚至有卧床不起的晚期患者，服药几天后下床走路，复查转移灶全消的神奇效果。如果用在相应适应证患者身上，靶向治疗可以说有效率高、起效快，能迅速缓解肿瘤带来的症状，提高患者的生活质量和生存率。
但是， 耐药性是靶向治疗一大难关，由于肿瘤的异质性和进化，靶向治疗一段时间后几乎无一例外会出现抗药性，需要换药，长期存活或治愈的患者有，但是很少。
免疫治疗
免疫治疗 通过激活免疫系统，间接杀死癌细胞，因此，起效要慢得多，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗起效的时间通常在3个月左右，因此建议患者每8～10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，对比以往的结果判断肿瘤大小进展情况，从而判断治疗效果。
免疫治疗另一个问题是 有效率不高，仅在10%~20%，这就意味着有些肿瘤对于免疫治疗药物一开始就没有响应，不过虽然免疫治疗起效较慢， 但是一旦起效，持续时间比较长，对于部分患者，会长期受益，一小部分可以长期存活，甚至被治愈。例如，使用CTLA4 抑制剂的黑色素瘤患者，一旦活过3 年，80% 都能活过10 年，甚至临床治愈！这是大家热衷于免疫疗法的主要原因。
靶向治疗和免疫治疗如何选择？
了解适应证是关键。
靶向治疗的适应人群主要为基因检测后有特定突变的人群，因此，靶向治疗患者在进行靶向治疗前需要做一下基因检测，如肺癌患者做EGFR、ALK、ROS1等检测，如果有基因突变，可以选择针对性的靶向药物。
肺癌 常见检测靶点：EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK……（肺癌最多）
肠癌 常见检测靶点：MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK
胃癌 常见检测靶点：HER2、NTRK
肝癌常见检测靶点：无（多激酶抑制剂不需要检测，可直接用）
乳腺癌 常见检测靶点：HER2、PR/ER、BRCA1/2、NTRK
卵巢癌 常见检测靶点：BRCA1/2、NTRK
靶向治疗也并非所有人都需要做基因检测，无需做基因检测的药物一般为抗血管生成药物，例如贝伐珠单抗、安罗替尼等。
对于免疫治疗来说，虽然免疫治疗没有靶向治疗那么精准打击，但是也不是谁都能用的。 从目前来看，对于免疫治疗有效的人群，如下的特点：
PD-L1表达高，PD-L1表达＞1%即可用，这种情况一般是联合化疗药使用；PD-L1表达＞50%疗效更好，单独用药即可，也可以承受最小的副作用；
肿瘤基因突变负荷TMB高，治疗效果更好好，但是不同的癌种TMB的分界值不同，要按照基因检测报告执行；（62%的高度TMB患者在免疫治疗一年后仍存活，而在低TMB患者中此存活率只有20%。)
微卫星高度不稳定即MSI-H，免疫治疗效果较好，适用于所有实体瘤的后线治疗;
肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润，也就是所谓的TIL高；
患者肿瘤体积较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。
因此，靶向治疗还是免疫治疗一定要根据病情需要进行选择，在如今多种治疗手段的配合下，恶性肿瘤已经逐渐成为一种可控、可治疗、可期待的疾病。相信随着研究的进一步发展，我们也可以预见未来将有更多的新方法问世并进一步增加抗癌的效率，通过个性化的诊断和治疗，大家也会越来越有信心和享受美好的生活！

长长的路

其实用好了都可以的。也就是确保是从这两个治疗里获益最高的那些病人。不能是最少的那部分患者。
靶向药物，分为针对驱动基因突变的靶向药物，如针对EGFR的奥希替尼。也有针对血管生成的靶向药物，如贝伐单抗，仑伐替尼等。
免疫治疗，是以PD-1和PD-L1为代表的药物，其实算是最近在肿瘤治疗里大红大紫。但是也不能完全过于乐观。从现有几种PD-1联合化疗治疗肿瘤的数据来看，中位无进展生存期延长了几个月。当然有那种一旦起效，很长时间有效的患者，因为免疫细胞有记忆功能。但是我们看中位PFS的延长，其实有的时候还不如很多靶向药物。尤其是ALK的靶向药物，现在很多二代ALK靶向药物，延长中位PFS几十个月，这对于PD-1是不可想象的。


我们看上面的这个图，恰恰是ALK的这个基因突变，使用PD-1效果不是很好，有效概率才4%，估计化疗也没这么低。所以一定不能这山望着那山高。用好一种药物就行了。
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