什么是小分子靶向药物？

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它是什么时候兴起的？发展过程是怎样的？现状如何？未来的发展方向有哪些？

一直觉得小分子靶向药是最优雅的抗癌疗法。慢性粒细胞白血病患者只要每天吃一片格列卫，就能正常的活下去。无需手术(骨髓移植)，化疗，放疗。但为什么靶向治疗很少有这么成功的？我知道的例子就只有格列卫和维甲酸(治疗急性早幼粒细胞白血病)。有没有什么好的综述文献推荐的？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/42227748

检验医师

引言：来自伯明翰大学Jonathan Shearer等人对临床分子和 FDA 批准药物中的所有分子环（杂环和非杂环）进行全面分析。总结环分子的研究进展并预测未来小分子药物设计的方向，指导临床分子合成，降低药物发现中的未知风险。




研究发现，67% 的临床小分子只包含已上市药物中的环分子，这与之前公布的新批准药物的研究结果一致。目前在合成化学空间中的 22.4 亿个分子中，大约有 45 万个独特的环，而临床分子只利用了这一可用资源库的 0.1%。此外，与临床中的分子环相比，药物中的环更少，但药物环被重复使用的频率更高。此外，通过对现有药物和临床分子进行最多两个原子的环分子改变，可以得到一组 3902 个未来临床试验环状结构，预计这些环状结构将涵盖约 50% 进入临床的新型环状结构。
1. 类药物化学空间
小分子的类药性
"类药物化学空间"是药物发现中的常见术语，在小分子药物发现中具有重要意义，影响着从筛选库设计到试剂选择、先导药物命中和先导药物优化等设计周期的所有阶段。类药物一词充满歧义，例如，它可以指:

• 药物中的确切亚结构
  
• 密切相关的亚结构
  
• 密切相关的全分子结构
  
• 与已知药物性质相似的分子
  

如何计算什么是近似或相似，可以使用大量的计算技术，从一维（1D）特性，如计算对数值（clogP）、极性表面积（PSA）和氢键基团（H-B 供体或受体），到二维（2D）指标，如指纹相似性、官能团的存在或不存在，再到三维（3D）指标，如形状或分子静电位。药物相似性不是真或假，而是定义在一个具有相对概率的连续体上。
许多估算类药物空间的早期尝试使用的是整个分子特性的加权组合，通常称为一维特性，如分子量或极性表面积。与此同时，二维和三维描述符也被用来识别处于类药物空间的分子。类似的类药物空间分析也被应用于临床试验中的分子，结果表明，在某些情况下，临床试验中的分子与已成功过渡到上市药物的分子相比，具有明显不同的属性空间。
类药物空间的大小
结合1D特性的成功部分得益于计算的简便性，从而能够快速评估分子库，对药物发现领域影响深远。例如，Ro5规则、Veber规则和GSK 4/400针对类先导分子，以及针对片段分子的3规则等方法。然而，这些方法存在局限性，未考虑成功药物之外的情况，以及类药物化学空间的大小问题。图 1 对此进行了总结，突出显示了药物发现的化学空间大小，并估算目前可用的化学环系统约为5×10^5个（不包括大环）。



图 1. 化学空间的预测大小总结和主要比较

尽管能够通过实验筛选出数百万个化合物库，并进行数十亿分子的虚拟筛选，但预测的化学空间大小已超出了常规筛选和虚拟枚举的范围。目前最先进的化合物库包括Enamine Real Space 22（2 × 10^10）、GalaXi/Wuxi LabNetwork（2 × 10^9）和GDB 17（2 × 10^11）。如何才能以一种明确、易计算的方法进一步缩小规模，在一个比宇宙中恒星数量还多的空间中找到有用的分子呢？研究者选择基于环系统和框架的亚结构分析，而不是仅仅考虑整体分子特性或基于2D或3D描述符的相似性指标来探索类药物化学空间。
2. 不同临床阶段的环系统分析
利用临床试验分子和药物分子中不同环系统的集合，研究者提出了一种基于分子中存在的环系统（或支架）的新分类系统。这种分类方法旨在对分子进行简单明了的描述，以显示化学新颖性的程度。此外，研究者对临床试验中化合物的支架化学空间展开了深入研究，并将其结果与FDA已批准药物中的环系统进行比较。研究表明，大约70%的临床试验化合物仅含有已存在于药物中的环状系统。




表 1.环系统的历史背景

根据环系统以及这些环系统以前是否用于药物，对分子进行分类。研究者利用更新后的药物和临床试验分子清单，分析了这些分子中存在的环系统的完整数据库。有 378 种环系统被用于药物，450 种独特的环系统被用于临床试验；其中 280 种（62%）临床试验环系统以前未被用于药物。这样，共有 658 种独特的环系统，涵盖了所有临床试验分子和药物。临床试验中的环状系统多于药物中的环状系统，这一事实表明，在药物发现过程中，对新环状系统的投资仍然很大。新的环系统通常都与已知的药物环系统配伍。



表 3. 不同临床阶段和药物中的环系统分类

下表分别列出了药物中的前 100 个环系统和临床试验中的前 100 个新环系统。



表 4. 2020 年 1 月之前 FDA 橙皮书中列出的小分子药物中最常使用的 100 种环状系统。按频率 (f) 从高到低排序，然后按分子量从大到小排序




表 5. 2020 年 1 月美国临床试验化合物中最常使用的 100 种环系统，这些环系统在药物中并不存在。按频率 (f) 降序排列，然后按分子量升序排列




表 9. 2020 年 1 月之前 FDA 橙皮书中列出的小分子药物中最常连接的前 10 个环状系统。按连接频率 (fc) 降序排列，然后按分子量升序排列

在来自临床试验分子的环状系统库中，使用的新环状系统多于来自药物的环状系统（分别为 62% 和 38%）。不过，药物环系统在多个分子中使用，在临床试验分子中的使用频率通常高于新环系统。因此，在最终的分子中，药物环系统通过重复使用占主导地位，即使它是一个较小的环系统库，这表明这组环系统的重要性。
3. 新型临床试验环与药物环的性能比较
通过计算环的大小分布、硝基、氧基、硫基和组合杂原子的数量以及 sp3 中心的数量。来研究有关临床试验和药物中环系统之间差异的问题。其中许多属性以百分比的形式显示，以便对不同大小的环系统进行比较。为了进行分析，将环状系统分为以下几类：

• 来自药物的环状系统
  
• 仅在第 3 阶段、第 2 阶段或第 1 阶段的环状系统（不包括更高的阶段或药物）
  
• 所有临床阶段（但不包括药物）的所有环状系统
  
• 仅来自未用于临床试验的药物的环状系统
  

下图中的性质分布突出表明，来自临床试验和药物的化合物往往具有非常相似的 1D 性质分布。在预测未来的环状系统时，我们可以利用这些分布图来过滤掉杂原子比明显超出药物和临床试验典型分布图的环状系统。例如，一个环状系统不太可能含有超过 20% 的硫原子。同样，sp3 中心的不同比例也不存在偏差。此外，药物和临床试验中最常见的环状系统尺寸都是双环。


图 3. 药物中的环系统、临床试验中的环系统以及目前尚未进行临床试验的药物中的环系统在以下方面的直方图比较：(a) 每个环系统的环数，(b) 每个环系统中杂原子的百分比，(c) 每个环系统中硝基的百分比，(d) 每个环系统中氧根的百分比，(e) 每个环系统中硫的百分比，以及 (f) 每个环系统中 sp3 中心的百分比。

4.可用的化学支架空间：RINGO 数据库
环状系统 RINGO 数据库
为充分了解与环状系统（或化学支架）相关的化学空间的规模，研究者创建了一个环状系统RINGO数据库，该数据库包含了所有可用的环系统，其中的环系统来自约 22.4 亿个独特分子的数据集。
通过将环系统集缩小到458748个环状系统，并结合化学空间的分析，研究者预测了新药候选化合物的来源。他们发现，在临床试验中，大约有50%的新型环系统在已知药物环系统的两个原子变化范围内。从458748个环系统中，3902个环系统被优先作为未来临床试验支架，使用这些基于配体的简单规则，研究者预测约1%的“真实”支架化学空间将包含85%新药中使用的环状系统。（70% 为 1 类药物，二分之一为剩余 30% 的 2 类及以上药物）将来自药物环系统（378 个）、临床试验（280 个）和未来临床试验（3902 个）的组合，约占目前报告的环系统的 1%。因此，这一分析在药库设计中具有实际应用价值，图 4 对此进行了总结。



图 4. 药物中的分子环系统（支架）、临床试验、已报告/合成的化学空间以及预测的未来临床试验环系统

此外，研究者还强烈建议使用环系统中杂原子的比率和简单原子变化来帮助优先考虑当前分析之外的新环系统。
生长载体分析
为了分析化合物在药物或临床试验中的构建方式，研究者为每个集合构建了一个图表，其中连接在同一化合物中的支架通过边缘连接。分析结果显示，在临床试验中，环状系统普遍与更多类型的支架结合，而且有一半的环状系统从未与另一种独特支架结合。这表明，相比于药物，临床试验中使用了更多种类的载体和支架组合。这可能是因为在临床试验中，更多基于结构的方法和现代合成路线被引入来发现新化合物。


临床试验环空间与药物环空间的总环空间重叠率约为40%。但如果将生长载体组合也考虑在内，重叠率将下降约10%。这意味着在临床试验中重复使用的药物环中，有三分之一的环使用了不同的生长载体组合，实现了额外的新颖性。在临床试验中使用的药物环中，约有四分之三的环不仅是相同的，而且是相同的连接点。关于每个环系统的向量计数的观察结果不仅有助于优化分子，而且有助于在分子库中合成新型环系统期间使用的向量数量。

总结
综上所述，这项研究提供了关于临床试验化合物中环系统特征的有价值的信息。这些结果对于指导合成临床候选分子，并降低药物发现过程中的未知风险具有一定的参考价值。该研究还强调了使用杂原子比例和原子变化等方法来优先选择新型环状系统的重要性。
参考文献：
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02002

大力水手

1 小分子药物的定义

小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物，小分子药物具有使用广泛、理论成熟等优势。据统计，在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。小分子药物结构具有良好的空间分散性，其化学性质决定了其良好的成药性能和药物代谢动力学性质。这些特点就使得小分子药物在药物研发过程及其它药物领域中表现出巨大优势，小分子药物研发越来越受到市场的青睐。
2 小分子药物的研究现状

自20世纪90年代，随着免疫学、分子生物学和药物研发的深入研究，针对不同治疗靶点的小分子药物在肿瘤、血液系统疾病等领域中得到爆发式发展。其主要通过阻断细胞内信号转导通路，间接靶向下调或抑制一系列细胞因子来发挥作用。与传统药物相比，小分子药物具有安全性高，疗效好的优势；与生物制剂(如单克隆抗体抑制剂)相比，其在细胞内发挥抑制作用，不存在免疫原性，兼具口服用药的便捷性。
3 小分子药物在皮肤科的研究应用

目前小分子药物在皮肤科研究应用以Janus激酶(JAK)抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂为主。其他蛋白激酶C(PKC)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(receptor-interacting serine/threonine protein kinase, RIPK)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)等也逐渐成为小分子药物在皮肤病的潜在治疗靶标。
3.1 JAK抑制剂

JAK属于细胞浆酪氨酸激酶家族，在I型和II型细胞因子与其受体结合后激活，继而使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，与DNA结合，进一步影响特定基因的表达[2]。目前已知，JAK家族有四个成员，分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,它们通过两两配对参与JAK-STAT通路。JAK-STAT信号通路是一系列细胞因子信号转导的共同途径，在自身炎症性疾病和自身免疫性疾病中起着关键作用。JAK抑制剂介导受体信号转导的JAK-STAT信号通路作为靶标，从而干扰I/II型细胞因子通过其受体向细胞内的信号传递，抑制Th1、Th2和Th17细胞分化[3]。
3.2 PDE-4抑制剂

PDE-4在cAMP降解过程中具有重要作用。PDE-4抑制剂通过抑制PDE-4活性来阻止cAMP水解，并激活PKA及其下游信号通路，从而间接地减少T细胞等免疫细胞的促炎症细胞因子例如IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-13、IL-17和IL-23的释放，促进抗炎介质IL-10的生成，调节炎症反应[4]。此外它还抑制白三烯、基质金属蛋白酶的产生，减少树突细胞的浸润，减轻表皮增厚和关节破坏。
3.3 其他小分子药物

其他靶向分子包括PKC、MAPK、RIPK1等，在细胞增殖、凋亡以及炎症过程中起重要作用。PKC抑制剂可以调节T细胞的应答和相关炎症因子的产生，减少IL-17A及 IFN-γ的生成，对银屑病有治疗作用[5]。MAPK-p38的激活与细胞凋亡，炎症及应激反应有关，其抑制剂可能对类风湿关节炎和系统性红斑狼疮有效[6]。RIPK1是促炎性细胞因子产生，细胞坏死性凋亡的关键调节因子，目前已经成为银屑病，类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的潜在治疗靶标[7]。其他小分子药物的临床研究仍处于早期阶段，其治疗皮肤病的潜能有待观察。
4 小分子药物在治疗结直肠癌的研究应用

4.1 瑞戈非尼

4.1.1 药理机制

瑞戈非尼是一种口服的多靶点激酶抑制剂，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR和FGFR。瑞戈非尼通过抑制相应激酶参与正常细胞功能以及病理学过程，如肿瘤发生、肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持来抑制肿瘤的发生、发展。
4.1.2 临床研究

瑞戈非尼已获批用于晚期结直肠癌、胃肠间质瘤和肝细胞癌的治疗。在转移性结直肠癌的三线治疗中，瑞戈非尼是首个被证明用于经标准治疗后仍出现疾病进展（PD）的结直肠癌患者有效的小分子多激酶抑制剂。CORRECT研究是一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照试验，来自16个国家114个研究中心参与这项试验，共760例经标准治疗后仍出现PD的结直肠癌患者入组试验。按照2∶1将患者随机分配并给予瑞戈非尼（505例）与安慰剂（255例）治疗，结果显示瑞戈非尼组患者的中位总生存期（OS）达6.4个月，明显长于安慰剂组，而且几乎所有亚组中均表现出同等的OS获益，包括野生型和突变型KRAS亚组，这表明瑞戈非尼的有效性与KRAS状态无关，安全性良好。CORRECT试验首次证实瑞戈非尼在结直肠癌中能取得OS获益。包括中国在内的亚洲地区开展的CONCUR研究将204例患者随机分配并给予瑞戈非尼（136例）或安慰剂（68例）治疗，结果显示对于化疗失败的结直肠癌患者，接受瑞戈非尼组的总生存率优于安慰剂组，且瑞格非尼组中位OS达8.8个月，明显长于安慰剂组。以上2项研究均证实瑞格非尼可作为标准化疗失败的结直肠癌患者的三期治疗选择。鉴于2项研究的充分证据，国家食品药品监督管理总局于2017年3月正式批准瑞戈非尼上市，可用于标准化疗失败的结直肠癌患者。
同时有研究采用瑞戈非尼联合尼亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康作为转移性结直肠癌二线治疗方案，181例患者按2∶1比例随机分配至瑞戈非尼组（120例）或安慰剂组（61例）。结果表明，相较于安慰剂组，瑞戈非尼联合伊立替康组的患者有更长的无进展生存期（PFS），而中位OS无明显差异。REVERCE研究比较了KRAS-2野生型转移性结直肠癌患者标准治疗失败后的2种治疗模式，即瑞戈非尼序贯西妥昔单抗±伊立替康（R-C组）和西妥昔单抗±伊立替康序贯瑞戈非尼（C-R组）。研究结果显示R-C组中位OS为17.4个月，明显长于C-R组的11.6个月（HR=0.61,P<0.05);R-C组中位PFS1为2.4个月，与C-R组的4.2个月比较差异无统计学意义（HR=0.97,P>0.05);R-C组中位PFS2为5.2个月，明显长于C-R组的1.8个月（HR=0.29,P<0.01)。该研究结果提示，瑞戈非尼与西妥昔单抗及其他肠癌治疗药物的应用顺序存在调整的可能性。
4.2 呋喹替尼

4.2.1 药理机制

呋喹替尼是一种有效的高选择性口服小分子受体TKI，靶向VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3），通过抑制血管生成对多种转移性肿瘤具有强效抑制作用。
4.2.2 临床研究

2018年9月在中国，呋喹替尼获得了首次全球批准，用于治疗至少2种先前全身性抗肿瘤治疗失败的转移性结直肠癌患者。呋喹替尼在转移性结直肠癌治疗中进行的临床研究主要如下。在呋喹替尼临床Ⅱ期研究中，71例经标准治疗后PD的患者被随机分配到呋喹替尼联合最佳支持治疗组（47例）或安慰剂联合最佳支持治疗组（24例）。结果显示，相对于安慰剂联合最佳支持治疗组，呋喹替尼联合最佳支持治疗组的PFS明显改善。FRESCO研究是在中国开展的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究，416例至少2次化疗后未接受VEGFR抑制剂治疗后发生转移的结直肠癌患者，按此前是否使用过抗VEGF治疗和患者KRAS基因状态进行分层，按2∶1比例随机分为呋喹替尼联合最佳支持治疗组（278例）或安慰剂联合最佳支持治疗组（138例）。该研究达到预设的全部终点，呋喹替尼组中位OS(9.3个月）较安慰剂组（6.6个月）明显延长2.7个月，中位PFS明显延长1.9个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也明显高于安慰剂组。以上研究均表明，呋喹替尼在转移性结直肠癌三线治疗中可达到OS获益。至今，呋喹替尼仅在中国开展了Ⅲ期临床研究，其在转移性结直肠癌的治疗效果是否存在个体差异仍需进一步研究证实。
4.3 阿帕替尼

4.3.1 药理机制

甲磺酸阿帕替尼是安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。阿帕替尼高选择性地抑制VEGFR-2，阻断VEGF与其受体结合后的下游信号转导，从而抑制肿瘤血管生成，延缓肿瘤进展。
4.3.2 临床研究

在中国，阿帕替尼已被批准适用于三线治疗转移性胃癌，而在结直肠癌中的研究仍在进展中。以下研究初步评估了阿帕替尼治疗难治性、转移性结直肠癌患者在2次及以上化疗失败后的疗效和安全性。一项初步实验性研究对30例晚期结直肠癌患者使用甲磺酸阿帕替尼三线治疗，结果显示患者中位PFS为4.3个月，中位OS为8.1个月，1年生存率为26.1%,2年生存率为8.7%,ORR为16.7%,DCR为60%；部分缓解（PR)5例，占16.7%，疾病稳定（SD)13例，占43%,PD 12例，占40%。另一项中国人民解放军总医院进行的进展后非临床试验中，36例患者接受阿帕替尼治疗，其中1例（2.8%）达到完全缓解（CR),3例（8.3%）达到PR,24例（66.7%）达到SD,8例（22.2%）达到PD。ORR和DCR分别为11.1%和77.8%。另一项回顾性研究发现，接受阿帕替尼治疗的36例患者中，5例达到PR,25例达到SD,6例达到PD;DCR为83.3%,ORR为13.9%；中位PFS为3.82个月。在一项阿帕替尼治疗难治性、转移性结直肠癌的单臂Ⅱ期研究中，26例经标准疗法治疗后PD的结直肠癌患者中位PFS为3.9个月，中位OS为7.9个月；且具有良好表现状态或无肝转移的转移性结直肠癌患者PFS获益更多。以上研究提示，阿帕替尼可有效治疗晚期转移性结直肠癌患者。此外，有研究发现阿帕替尼联合FOLFOXIRI方案或贝伐珠单抗能增强治疗结直肠癌的疗效。继续深入研究阿帕替尼，有望为转移性结直肠癌患者提供更好的治疗方案。
4.4 安罗替尼

4.4.1 药理机制

安罗替尼是一种新型口服多种受体的TKI，靶向VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-Kit。安罗替尼通过抑制相关受体发挥作用，对肿瘤血管生成和生长具有广谱抑制作用。
4.4.2 临床研究

在中国，安罗替尼已被批准用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，而在结直肠肿瘤中的应用研究尚在初步进展中。现已公布的一项盐酸安罗替尼治疗转移性结直肠癌的单臂Ⅱ期临床研究中，31例经标准治疗失败或缺乏标准治疗的转移性结直肠癌患者接受安罗替尼治疗，直至PD或研究者评判不适合继续用药。研究结果显示安罗替尼治疗的主要疗效指标ORR为6.45%,DCR为87.1%；次要研究指标中位PFS为5.62个月（95%CI:3.80～7.32），中位OS为9.33个月（95%CI:8.64～10.21）；进一步研究贝伐珠单抗对安罗替尼的疗效，发现无贝伐珠单抗组和贝伐珠单抗组患者中位OS分别为尚未达到和8.28个月（P<0.05)。提示安罗替尼可能使无贝伐珠单抗用药史的患者OS获益更明显，但仍需在大样本研究证实。该研究发现的安罗替尼具有良好疗效，为进一步研究打下了基础。其他安罗替尼在晚期结直肠癌三线及以上治疗的临床研究，以及安罗替尼联合其他抗癌药物如CAPEOX方案等研究均在进展中。
小分子靶向药物的应用还有很多，由于篇幅原因就不继续列举了，大家感兴趣可以自己查查看吖~~

参考资料：
[1]熊绮颖,叶瑞贤,张锡宝.小分子靶向药物在皮肤病领域的研究进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2022,38(01):65-70.
[2]潘杰,李雪丽,朱方超.小分子靶向药物治疗结直肠癌的研究进展[J].浙江医学,2019,41(23):2477-2481+2500.
P.S.本文所提药物不作为用药指导，具体药物请咨询相关专家。

清风寡欲

靶向治疗是相对化疗来说的。
在癌症治疗的过程中，化疗无法区分正常细胞和肿瘤细胞，因此会导致诸多严重的副反应，比如呕吐、脱发和白细胞减少等；而靶向治疗顾名思义就是药物靶向特定的肿瘤细胞靶点，结合之后将其精准杀灭。
靶向治疗也有大分子药物，包括：单克隆抗体、多肽、抗体-药物结合物（ADC）和核酸药物。与大分子药物相比，小分子靶向药物在药动学性质、成本、患者依从性、药物储存和运输等方面具有优势。
小分子靶向药正式崭露头角是从2001年FDA批准伊曼替尼（格列卫）上市开始的，伊马替尼的靶点是络氨酸蛋白酶抑制剂，可用于治疗慢性髓性白血病（我不是药神里面的病人就是患此病）和恶性胃肠道间质肿瘤。从2001年-2020年，FDA和NMPA（中国药监局）批准的靶向治疗小分子药物已经达到89个。这些小分子靶向治疗药物的主要靶点包括激酶、表观遗传调节蛋白、DNA损伤修复酶和蛋白酶体。



2001-2020年被FDA和NMPA批准上市的靶向治疗小分子药物

小分子靶向药物目前碰到的问题有两个：1）耐药；2）疗效一般。其中最麻烦的问题就是耐药。
以EGFR基因突变的非小细胞肺癌靶向治疗为例：第一代药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，在使用10-12个月后，第一代药物都会出现耐药问题；其中最大的耐药问题就是T90M阳性，大概50%的一代药耐药是因为T90M阳性突变。
二代药物比如阿法替尼、达克替尼，研发的逻辑是：如果药效更好，或许耐药性会出现更晚，甚至是没有。所以二代药物选择的是共价键结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制，结果其抑制作用强度更大，PFS有所改善。但缺点是由于不可逆的抑制，副作用更强。
三代药物主要是针对一代药使用之后的T90M阳性耐药问题，目前国内已经获批上市的有奥西替尼、阿美替尼和伏美替尼。奥西替尼已经同时获批一线和二线治疗，临床数据显示：奥西替尼用于二线治疗的中位PFS约为10个月，用于一线治疗的中位PFS为18.9个月。
但是奥西替尼也有耐药问题，奥西替尼的耐药突变主要为MET扩增和EGFR c797s突变（两者占比都为10%-20%）。针对c797s突变是目前四代药开发的机理。
但是目前的技术手段还有很多耐药问题无法解决：比如一代药使用之后的T90M阴性突变，比如三代药使用之后除c797s外的突变（比例大于80%）。
所以，我们会发现，如果仅仅只靠小分子靶向药物，耐药问题会一直存在，而且能够使用后续药物治疗的患者越来越少。
这个时候仅仅只靠小分子靶向药物是无法解决问题的。
<hr/>2021年10月18日，信达生物发布公告称：PD-1+贝伐珠+化疗用于治疗EGFR-TKI治疗失败的NSCLC三期临床达到主要研究终点（具体研究结果数据还未公布）。
该治疗方法的适应症有三个：
1）一、二代EGFR TKI治療進展且確認為T790M陰性受試者；
2）T790M陽性且接受三代EGFR TKI治療進展受試者；
3）以及一線接受三代TKI治療進展受試者。
也就是不论三代EGFR-TKI 是二线还是一线治疗后的耐药问题，信达PD-1+贝伐珠+化疗的方式都可以覆盖。
此外，目前临床上也有贝伐珠+吉非替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC的病例，PFS也可达到15个月以上[1]。
双抗会是解决耐药问题的另一个解决办法，比如贝达药业和Merus联合开发的EGFR和c-MET双抗MCLA-129，临床前数据显示：MCLA-129联合一代EGFR-TKI埃克替尼用于一线治疗EGFR阳性的NSCLC，其PFS和ORR可能超过三代药奥西替尼，而且可以彻底堵死c-MET耐药突变[2]。
总结：
相比于化疗，靶向治疗确实给病人带来了更好的生存获益，但是靶向治疗的有效性和耐药性问题已经日渐突出，单靠小分子药物已经无法有效解决耐药问题，生物药+小分子联合用药会是潜在的解决方法。


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检验医师

因为重要所以写在前面的更新：服用格列卫，依尼舒的同时不要吃西柚，柚子，橘子之类的。详见说明书---CYP3A4抑制剂相互作用栏。
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我是一名急淋患者，因为有费城染色体突变阳性，一开始服用了格列卫即伊马替尼，外周血被控制的很好，副作用能接受，后来发展到脑膜白血病，伊马替尼不能管到脑脊液，所以改用了依尼舒即达沙替尼。每日服用100毫克，转阴后每日服用50毫克。
说说感想：
1--副作用。格列卫还好，依尼舒对我的副作用太大，胸腔积水啊，心包渗液（好像是这么叫？）啊什么的相当难受。
2---低免疫。对免疫系统压制太大，很容易就会感染。服用格列卫之后我的粒细胞一蹶不振……依尼舒倒是没有压制到。
3---费用。如果现在我没有减量，估计要吃到卖房……顺便提一下绝世败家药泊沙康唑。
4---耐药性及副作用累积。放在一起说，耐药了，没转阴要完；没耐药一直吃下去也要完，那副作用的说明书跟财经报纸似的密密麻麻…………
以上。
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有人问到副作用
我服用达沙替尼后，每日100mg，服用后5日明显的感觉到骨骼异常疼痛，因为外周血及骨髓癌细胞已经清理干净所以不是癌痛；头左侧剧烈疼痛，但是核磁共振和CT检测无异样；凝血功能降低，在血小板正常的情况下局部伤口不易愈合；胸腔积液，B超显示约2cm；心包积液，由于当时在用二性霉素B，本来就有些低钾，所以不一定是达沙替尼的原因。
以上是我个人的副作用，副作用因人而异，有人服用格列卫上吐下泻，我倒是一点事儿都没有。
有人问那副作用这么大为什么还要坚持服用呢？我用看到的一个笑话回答他：你看这人化疗前还好好的，化疗后都成什么样子了……

卡卡

谢邀。
个人认为，靶向药物跟传统化疗药物最大的不同在于后者针对的是肿瘤细胞这个整体，围绕的是肿瘤细胞无限增殖以及其他生物学特性进行干预，立足点在于“果”；而靶向药物则着眼于肿瘤细胞发生发展中这些生物学特性的“因”，比如CDK蛋白参与增殖调控、VEGF影响供给和转移等。那么很明显，靶向药物的兴起势必是得益于人类对肿瘤发生发展过程中分子生物学机制的认识和深入了解，没有DNA、信号蛋白通路、表观遗传学修饰等等这些分子基础研究，靶向药物不可能出现。
但对于靶向药物和化疗药物的外沿界定似乎还是不够明晰，一般来说，是将1997年FDA批准利妥昔单抗上市作为靶向药物兴起的关键时点的。
至于现状，IMS2014年的数据显示全球抗肿瘤药物市场中单克隆抗体和蛋白酶抑制剂占据65%的份额，可以说靶向药物是当前抗肿瘤疗法的主流方向。但在中国，生物药物和小分子靶向药物份额加起来不到10%，远远低于化疗药物中的烷化剂和抗代谢药（24.5%），甚至连植物药（19.3%）都比不过，更别说具有中国特色的“其他药物”（呵呵）。



靶向药物目前面临的最大问题无非就是如何去克服耐药。毕竟肿瘤的发生发展是个非常复杂的多因素过程，各种代偿性反馈都会引起药物耐受。克服方向我觉得无非一方面是开发多靶点抑制剂（但是毒副作用可能会上来），另一方面就是联合用药（代价就是贵）。另外跟分子诊断和免疫疗法的结合也是可以预见的两个主要方向。比如PD-1/PD-L1抑制剂等一系列免疫检查点抑制剂。