如何评价颜宁的科研能力？

青草

如何评价颜宁的科研能力？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/266439161

长长的路

我就说一点，我这一辈的人有不少学生命科学和生物的人，就是被施一公和颜宁（主要是施一公）忽悠的。
这些人，曾经拿着极高的考试成绩，选择了这个垃圾专业，耗费了自己的青春，然后赚着几乎等于没有的工资，还进了这个坑转行都没法转。
反正我在美国以前还在高校读书的时候，我们这边生命科学的老博后们每周末的保留节目就是组团去这边最便宜的中餐自助聚餐，一边聚餐一边骂施一公骂颜宁，基本上祖宗十八代都问候一遍了。骂完之后互相安慰抱团取暖。
我觉得有一个标准是亘古不变的，就是如果颜宁做的东西真的值钱有竞争力，那么她这个行业里的博士学生毕业以后的平均工资应该都很高。如果相反，则说明这个行业以及她本人就是扯淡的。
这一行很多都是寒门出身的学子，家里父母可能没有任何能给建议意见的能力，自己也在读书时代一心只读圣贤书，然后就被所谓的情怀忽悠进坑了。但凡家里父母懂点的，都知道让孩子宁愿降级一下学校的档次也要避开这种坑人的专业。（我自己就是个例子，我当时差点脑热去上了985的农学，好在降级到普通高校选了个计算机相关的专业，感谢父母）
反正我听多了生物系老博后们的吐槽，对施一公和颜宁都没啥好感。

同花顺

有人提到ssNMR，这让我想到MicroED。技术是发展的，老+新给出更多的生物学以及化学价值才是做科研该有的心态。每天比较a和b技术的优劣然后死磕a或b技术，你这还不如去科技区做财阀的马仔。
<hr/>有一说一Cryo-EM SPA领域要做高分辨率的膜蛋白是极难的，可以说这就是Cryo-Microscopy上最难的一类蛋白，而且很可能没有之一。这是因为对于其他柔的蛋白你可以想法设防把它稳定，无论是在grid上做设计还是对盐浓度做优化都可以在一定程度上解决柔性蛋白的成像问题。而且如果目标蛋白的分子量小的可以走x-ray或干脆nmr。但是膜蛋白，单纯一层膜结构就让你拍出来的照片衬度很烂，就算是做了motion或高级算法也没法拯救。最蛋疼的是此类蛋白很柔，很多中间态很难用传统averaging或symmetry来做。单就这方面，颜某是很厉害。但是问题来了，膜蛋白真的只能用Cryo-EM SPA来做吗？
显然不是，无论是做ET还是Volume EM或最近起来的FIB milling都可以在更简单且native的状态下观测大分子量的膜结构甚至直接单细胞结构。无论你是藤校还是旗舰公立，你用SPA做膜蛋白是没有人给钱的，因为所有大佬都清楚一点：SPA不适合做膜蛋白，而且基于膜蛋白结构的制药不如chip筛药快。
因此，出去完全转向chip筛选，在美国学界大量实验室已经完全转向用ET来做膜蛋白了。为此整个西方可以说配套+发展了大量优化ET的技术，其中不乏编解码器，降噪以及Pre-Alignment等等比SPA更强大科研者接入的技术。这背后的道理很简单，SPA的两个核心算法，一个是Gradient Discent，一个是Likehood Optimiaztion的问题都是对于那些存在局部对称但是总体没有对称性的目标蛋白有着很差的alignment结果。这一点在最近对于RNP以及这类蛋白complex上就可以看出，大家基本都需要用ET来作证自己的SPA结构，不然结果和X光拍出来其实没有实质进步。
为什么要这么麻烦得开发新技术和配套的生态？因为对于当下的冷冻电镜的理论极限分辨，也就Nyquist Frequency是被300kv的放电机构以及传感器限制死了的。很早就有人意识到了加入phase plate来加强信号减少计算压力，最后这个优势也被ET放大成为ET成像关键的一环。但无论如何，基于电子成像的技术和Xray比理论分辨率是没有意义的，后者可以单纯凭借巨量的人力就可以在70年代做到分子级分辨率。可，科研是一个只看结果的领域，很幸运的是很多蛋白的interface只看蛋白质二级结构，而这些结构大部分在8Å就看得清楚了，况且而且因为蛋白的二级结构就那么多，你不研究支链没有必要追求超高分辨率。
对于8Å这个分辨率是加上phase plate+薄冰的常见分辨率，这意味着现有的TM技术的高分辨率已经足够解释二级结构的问题了。你要高分辨率的目的是作证你的native sample works而不是你的high quality sample works。这两点不能理解，那其实我认为还不如做模拟。因此，对于较新的ET技术配套软件+硬件可以说从生化性质上就解决了SPA的不足。所以从这个角度来说，颜某并不厉害，因为她一直就在用Cryo-Microscopy而言相对“上上一个”版本的技术。更不要说最近几年发展起来的FIB milling技术了。（仿佛一个列队枪毙的线列兵面对编组分工成熟的现代化小队）
结构生物学如果在一篇顶刊中占据了绝对位置，那可以说明的是这个结构式首次发展或极难用现有技术解析。很可惜的是，结构生物学发展了到了Yifan Cheng开发出MotionCor2，配合层出不穷的解决柔性蛋白的技术后基本已经不存在不可解析的结构了，例如DynaMight等（当然，你要丢给EM几MDa的蛋白自然不行，应该说人类没这个实力做这么大蛋白的一次高分辨率成像）。所以技术只是技术，技术只是工具，如果你不懂数学那你就不能只关注工具，你需要关注的是生物学话题，也就是你所研究的蛋白或结构到底能不能做成药物。
对生物的理解，我可以非常激进得说在21世纪就是为了制药。如果你包这理解世界奥秘的心态来做结构，那我奉劝你可以自己攒钱让后投资别人的实验室。这其实就是为什么颜某活不下去了，出去没有RO1的资金，颜某不是很懂生物以及对应的生物学价值。显然颜某最大的问题就是她喜欢的是电镜解析出高分辨结构，也就是可以被定义的量化卷的科目。这可算是把亚洲人喜欢钻牛角尖的性格放大到了极限，放不下那些对于经济效益等投资人不看重的东西。
一个实验室的论文发表无外乎就三种类型：攒一个大的再发，所有实验室成员都有CNS甚至主刊；有什么发什么，有些专业性强的期刊就很关注，而且论文之间的关联度很大；东一个领域西一个领域得发，运气好就是专业性期刊，运气不好就是废纸。我认为，只是我认为，颜某是第三类，而她或者她的老师应该最撇也得做到第二类才应该基于如今的社会热度和尊重。我不尊重那些东平西凑一份所谓论文的教授，他们就是浪费社会资源，浪费研究生宝贵的生命。
如果说回技术本身，我喷了颜乃至整个结构生物学这么久，总不能站着说话不腰疼吧！那什么是Cryo-Microscopy最大的问题？我认为是自动化，并非是计算机计算的自动化，而是完全可以外包的高效率高分辨率广适应性的自动化。SPA从RELION 3开始，用户已经可以不在透过命令行就可以做结构了。到CryoSPARC，用户可以直接用别人设计好的蓝图来无脑解析结构。在我所在的宾大已经出现了不懂一点结构学但是可以解析出3.x A的实验室，他们需要做的只是纯化蛋白，至于成像和数据处理完全可以外包。因为技术活这个东西，你放在汽修和家装其实就是一个工时费+材料费，至于背后多少科技其实付费对象不关心。如果你想要成为这样的“民工”，我是认为颜某可以作为你的榜样。一个类似多流道HPLC或MS的设备在未来必然会被开发出来，到时候做结构的，就是一个工具罢了，未来可能出现的学科就是结构组学。谁还等你一个一个人肉解析结构啊！
冷冻电镜的下一步必然是更为易用的自动化，而且这个自动化必然是被AI强赋能的。我之前提到过ET中运用了大量的降噪以及Pre-Alignment技术，这些技术现在还需要人类告诉计算机什么是噪点什么是正确的取向，未来这些必然会被更强大的算法和算力取代。这一点在做TM的fiducial alignment的时候就已经出现了，过去fiducial是必须，但是现在有不少算法支持reference free alignment。未来的降噪没准在图像拍摄的同时就进行了，毕竟对于不少prelab的样本你可以用jpeg2000来做。。。（当然这是不可取的，但是如果你手上只有一台笔记本，那你也不可能下载全尺寸的tif文件）
但是也要注意，完全依赖计算是生物学的大忌！无论是数学上透过对称性还是相似度算法最终优化的并非是样品或算法本身，这些技术本质就是因为早年X光成像的时候穿透力不足，加上从二维到三维成像天生需要傅里叶中心所以才需要这些数学对称性。我为什么强调是是数学对称？因为在生物学上的对称是只存在于filament一类的结构中，其他的基本都是部分异构+部分对称。这样的难题到底如何解决，当今学界是默认了对称性不影响功能性蛋白的实际作用，但是这个只是假设。例如一个60面体，但是有一个面是一个pore，你现在用对成性直接就把那个绝对不一样的pore给average没了，这算什么研究？做模拟得了！
因此，关注冷冻电镜，我们需要关注的是生物化学以及数学的本，因为冷冻电镜是一个数学话题，或者说结合了大量化学知识的数学话题。冷冻电镜被大量运用在生物学根本的原因是因为生物学探讨的话题是生物体内的化学反应。这个前后逻辑是不能颠倒的。因此，我认为比起颜某所谓“每早看看xx结构有没有被解析”这样的卷以及内耗而言（虽然我也会看），我更看好的是谁可以做出Warp-Relion-M以及RELION5.0这样用不同技术路线互相比拼的“竞争”。例如DynaMight和ModelAngelo或者CryoCARE等技术，这些技术伴随着发展已经展现出来完全不同的对于“原生结构”的理解，这个理解到底是为了在论文中展现出极高的分辨率，还是真的对科学有好处，这些东西或许比起“谁解析了xx结构”更有价值。
技术是为了回答问题而被开发，TM一口气解决了EM需要亚纳米级别分辨率才知道的手性问题，FIB Milling一口气解决了plunging的冰层厚度问题，现在还没解决的就是vitrification导致太大的细胞没法被均质得冻住以及成像速度太慢。这方面也有VolumeEM来解决，成像速度方面也有PACE Tomo来解决。我们可以猜远一点，未来的癌症或病理学的结构研究可以像如今单细胞测序一样工业化。
这是技术结合实际需求的魅力，实际需求永远是需要和技术互补的，如果只是占用技术既有的优势，那必然带不来发展。但是说回来，一个领域必须要有Cheng教授一样探索方法的，也需要有颜某或施某一样将技术实践到那些高价值目标上的。NIH/NSF每年大量的投资换不回来任何真理，这就是科研。我们跳脱出结构生物学以及科研的box，在大量的试错中我们才有可能看到一个大致正确的道路。但是在这条道路出现之前，没有一个所谓的试错是“错误的”。研发技术的科学家和使用技术的科学家两者缺一不可，后者会被资本所青睐，因为他们的成果可以被转换。这就是一个共生关系，谁也离不开谁。
等某一天新科研明星的“Cheng”不是Cheng而是某一个汉字的“Cheng”，最后被选为院士的时候，我们才能拜托对于科研能力不足的梦魇。因为这个背后代表着的是一个完整的跨越了民族的系统，你的grid可以是德国人生产的，你的电镜可以是日本人制造的，你的镜片可以是瑞士人打磨的，你的药品可以是美国大学合成的，你的样本可以是市场买的。这背后是一个庞大且分工明确的超级工程，而这才是所谓的实力，并非是一两片论文一两个诺贝尔奖可以简单描述的。
而颜某代表的高社会认可度的教授缺少的不是这些的，因为制造一样东西并不复杂，学会一门知识也需要的不过是时间。他/她真的缺少的是到底能不能作为一个意见领袖直到我所谓上述一切的发生、发展和可持续性进步。很显然，对于国内天才如云的当下，这更多是空谈。
PS: 很多人认为因为AlphaFold3的出现导致了大量结构学失业，我只能说哪怕你自己拿着一段序列去跑跑，拿着Rank1的结构和真实的结构对比一下就知道现在的AlphaFold3可能连最基础的In-Silicon Alanine Scan的参考都不如。这玩意实现了“仅供参考”，所以千万别因为一个工具所以认为自己的科研无价值。至少在这个万物AI化的时代，不存在AI训练出来的AI化产物优于人类的劳动。

清风寡欲

去查查颜宁从美国NIH申请到多少经费就知道了，因为NIH项目是美国同行评审，最能体现水平，且不限项一年可以申请好几次。一个RO1项目五年约150W刀，看起来很多，其实也就维持一个实验室不关门。可以横向比较下，MIT张锋、冯国平这些华人大牛同时在研3-4个RO1。颜宁在美国五年只拿过一个RO1，还有一个是和别人合作，参与别人的项目。说实话五年拿一个RO1，只够一个刚拿到教职的助理教授勉强tenure，不被系里赶走。

卡卡

发paper的能力更高吧。
举个例子：
2019年3月颜宁老师在science发文，用冷冻电镜解出了hNav1.7通道、β亚基和动物毒素(ProTxII、huwentoxin-IV)的结构。而在同年2月份，Genentech公司的研究者也解出了hNav1.7和ProTxII的复合结构。因为膜蛋白hNav1.7的纯化一直是个难题，后者采用的是传统策略，在细菌钠通道NavAb背景上构建hNav1.7-NavAb嵌合通道，再表达纯化。前者则放弃了复杂的嵌合通道，找到一个上调hNav1.7表达量的致病点突变，构建点突变后表达纯化，确实是创新点。
虽然但是，两篇paper的后续研究基本就分道扬镳，颜宁老师对hNav1.7甚至hNav channels止步于此，转向Cav、RyR2、DGAT1、NaChBac、ACAT1......Genentech公司的研究人员则在huwentoxin-IV的基础上开发了光交联探针，也进一步探索了毒素和hNav1.7的binding sites。
如果要评价的话，我会更喜欢后者的研究
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20230622更新
以hNav1.7为靶点的多数新药确实都折戟于临床试验的有效性评估，但是一个相对完整的成果转化思路，这些失败也推动了对复杂的疾病靶点网络，比如hNav1.7和阿片受体关联的深入探索。此外也有一些老药新用（repurposing），有效治疗携带hNav1.7突变的病人。
颜宁老师的研究是模式相对固定的，平台化的。以前受限于纯化技术解析的是hNav1.7突变的结构，现在做出了wild-type hNav1.7的结构，以及经典药物大麻素和hNav1.7结合的结构。这些研究对于后人做药物筛选来说是很好的基础。
至于人工智能的浪潮，alphafold2结构预测需要实验性学科提供的训练数据集，冷冻电镜观测也受限于蛋白结构自由度。结构生物学领域目前担心的还是被其他研究者抢发文章，不是被AI替代。

检验医师

结构生物学有极少部分人是开发方法的，大部分是解结构的。就后一部分人来说，颜宁的水平当今保守前三。其实说是第一也没问题，但是为了不引起争议就说个前三吧。
这个领域成功的教授大都是能力极强，学生不一定。结构生物学成果是非常好的科学，当然同时也是比较差的科学和思维训练过程。但是领域归领域，不影响我们对颜宁教授水平的评价。
分割线
这个问题还挺热的嘛。补充几点。
首先有电镜的组全世界不是那么少的，买了做不出东西的大有人在，只是大家不知道而已。当然，向电镜方向转型是施一公的功劳。此人眼光极好，此前领域内很看好的飞秒激光他就没怎么凑热闹，而是利用清华本身就有的国内最好之一的电镜基础，拿到了先发优势。
其次就是样品准备，这个颜宁就比较厉害了。电镜要取得好的结果，同样需要非常好的样品。颜做的膜蛋白这一块，并不是施的老本行，应该说是她独立摸索出来了一个纯化体系，很经验化但有限。结构这个领域最难的一个是膜蛋白，一个是复合体，再就是巨大的难表达的蛋白。因此说，颜做的东西是非常难的，而她做的非常成功。
再就是经费和资源。这个东西给别人，他们能做出同等的成就吗？很难。世界上其他学校跟颜享有类似资源的实验室不多，国内没有，但国外还是有几个到十几个的。他们的设备跟颜一样，都是顶级到头了，经费可能要更多些。人工他们要差一点，因为国外人工贵，但是其实也不会差太多，美国的大课题组二三十人也是常有的，只是会有一部分技术员做的不拼。颜我不知道，从文章来看，她有个二三十人最多了，但是必须要说，这里面学生很多，绝大部分很拼。这种情况下，颜宁是当今最高产的结构生物学家，应该已经能够证明她顶尖的科研能力。
结构生物学这个领域的意义，主要是纯科学上的意义，大于所谓的应用。当今的我国应该投入多少去做基础研究，这个可以讨论，但是对于颜的能力的评价，我觉得完全是两个问题。
颜的黑点有没有，抛开这个领域自带的黑点来看，颜没什么黑点。这个领域我觉得做起来又累又不锻炼人，但是成果还算是当今生物领域最干净的那一类。我做梦都想有人把我感兴趣的蛋白结构解析出来，我可以去分析，但是我决不想自己撸起袖子去解。我希望cns 继续鼓励这些人去解析更多更好的结构。