全球首款 CRISPR 基因编辑疗法获批上市，具有怎样的里程碑意义？

笑看风云

就在今天，我们见证了生物技术发展的一个新的里程碑。一款基于CRISPR基因编辑技术的疾病疗法，获得了英国药品和健康产品管理局（MHRA）的有条件上市许可，成为全世界首款获得监管机构批准上市的CRISPR基因编辑疗法。
这款疗法的商品名为Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel，简称为exa-cel），由福泰制药（Vertex Pharmaceuticals, Inc.）和CRISPR Therapeutics公司联合开发，用于治疗两种遗传性血液疾病——输血依赖型β-地中海贫血（TDT）和镰刀状细胞贫血病（SCD）。
顶尖学术期刊《自然》的新闻报道援引英国牛津大学遗传学家Kay Davies教授的评论：“这是一个具有里程碑意义的批准，为未来CRISPR疗法的进一步应用打开了大门，有潜力治愈许多遗传疾病。”
英国批准应用全球首个CRISPR基因编辑疗法-新华网

原文地址：https://www.zhihu.com/question/630539742

队长是我

• 名为Casgevy的CRISPR/Cas9基因编辑疗法，成为了一种可以治疗镰刀状细胞贫血病的全新策略，它借助基因编辑的手段改造了患者自身的造血干细胞，让细胞能产生高水平的胎儿血红蛋白
  
• 显示Casgevy具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。
  

<hr/>见证了生物技术发展的一个新的里程碑。美国FDA宣布，批准一款商品名为Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel，简称为exa-cel）的CRISPR/Cas9基因编辑疗法上市，用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象的镰刀型细胞贫血病（SCD）患者。
该疗法由福泰制药（Vertex Pharmaceuticals, Inc.）和CRISPR Therapeutics公司联合开发。根据新闻稿，这是FDA批准的首款CRISPR基因编辑疗法。这也是继3周前Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）的有条件上市许可后，CRISPR基因编辑疗法的又一个历史性时刻。




图片来源：123RF

镰刀状细胞贫血病是一种由遗传突变引起的疾病，患者的血红蛋白变得容易连接在一起，这会将红细胞从正常的柔性圆形转变成缺乏柔性的月牙形，犹如镰刀状。这些畸形细胞会堵塞血管，导致血管闭塞、损伤血管壁，造成威胁生命的血栓。
如今，Casgevy成为了一种可以治疗这种疾病的全新策略，它借助基因编辑的手段改造了患者自身的造血干细胞，让细胞能产生高水平的胎儿血红蛋白。这是一种完全健康，可以正常携带氧气的血红蛋白形式。但胎儿血红蛋白只会在胎儿发育过程中产生，出生后它的表达通路就被关闭了。
而某些特殊案例显示，当BCL11A基因突变时，一些成年人也能生成胎儿血红蛋白。而Casgevy做的事情，就是模拟这种突变，利用基因编辑的手段对患者造血干细胞的BCL11A进行切割，松开胎儿血红蛋白的刹车。
据已公布在《新英格兰医学杂志》的论文，实际操作中，研究团队需要先从患者体内收集造血干细胞，然后送到实验室进行基因编辑改造。与此同时，患者在重新接受干细胞回输之前，还要消除掉骨髓中原本的天然造血干细胞，这一步骤非常重要，一是减少后续异常血红蛋白的表达，二是为新来的基因编辑造血干细胞留出生长的空间。




由于这种清除天然干细胞的过程需要使用化疗药物，因此患者在此阶段可能会经历一定程度的副作用，并且免疫力会有所降低。他们需要提前在医院接受特殊护理至少一个月，防止产生感染。
根据第一批接受治疗患者的观察结果，患者会出现恶心、疲劳、发烧等副作用，但并没有出现严重的治疗安全问题。患者1在接受治疗6个月内，表达胎儿血红蛋白的红细胞比例会从基础的10.1%升至99.7%，并且能维持到18个月后。患者2表达胎儿血红蛋白的红细胞比例则在5个月升至99.9%，并且到第15个月还能维持近100%。
在长期随访中，研究团队可以在患者体内检测到高水平的胎儿血红蛋白，同时患者的血管闭塞性疼痛消失了，也不再需要接受输血治疗。可以说，基因编辑疗法让他们获得新生。




▲研究示意图（图片来源：参考资料[3]）

而在Casgevy治疗患复发性血管闭塞危象的镰刀型细胞贫血病的全球性临床试验中，在可评估的31例患者里，有29例（93.5%）至少连续12个月无严重血管闭塞性危象发作，显示Casgevy具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。
据了解，Exa-cel目前正在接受欧洲药品管理局（EMA）、沙特食品药品监督管理局的审评，有望在更多国家与地区上市。CRISPR Therapeutics公司的首席执行官Samarth Kulkarni博士此前在新闻媒体中表示：“基因组编辑很特别，它可能会重新定义未来30-40年的医学范式。Exa-cel的批准代表了它的开始。”
目前，其他几款目前在研的CRISPR疗法同样受到关注。包括Intellia Therapeutics与再生元共同开发的在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001，1期临床试验的积极初步数据显示可改善转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性，即将进行全球3期试验。Verve Therapeutics基于CRISPR系统改造的单碱基编辑疗法VERVE-101，可以靶向特定基因修改单个字母，在前不久公布的1b期临床试验结果中显示出一次性永久降低心血管疾病风险的潜力。
基因编辑疗法的潜力已经得到多位专家的肯定。在2020年药明康德全球论坛上，基因编辑先驱刘如谦博士曾表示，基因编辑也许会带来下一代基因疗法的突破。他说：“每一种基因编辑工具和疗法都会找到发挥空间。这些疗法各有长处和短处，无论是基因编辑，基因扩增，还是细胞疗法。这些技术也各不相同，我们的责任是尽最大的努力发挥每种技术的作用，治疗尽可能多的患者。”我们期待，这些基因编辑疗法能够持续推动医学的发展，造福更多患者。

参考资料：[1] FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease. Retrieved Dec 8, 2023 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease[2] CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. NEJM (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2031054
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长长的路

很多媒体和答主已经总结的很好，我只想稍微提供些不切题的个人的感想。因为有幸在中途参与了这个项目，忍不住说几句。
虽然之前已经知道大概会被批准，今天依然几度流泪。无数的深夜和周末的加班，放弃的n多假期，长期的on call，在这一刻都显得无关紧要。今天股价还跌了，但也无所谓。casgevy上市后，至少有一部分无法获得配型的患者有了更多选择，甚至有了治愈的希望，真心为他们感到高兴。
诚然现在技术还不完美，生产成本很高，治疗周期很长，但是这只是pipeline里的第一个药。很多先进的后续研究正在进行，所有同事都真心希望也正在努力让更多患者经历更少的痛苦，花费更少，获得更好的疗效。通过这个项目获得的许多经验，也已经实际在帮助别的好几个项目更快地发展。
在我很小的时候，邻居家的哥哥是地中海贫血，需要长期输血，自己和家人都非常受折磨。我在上中学生物课的时候，课本的开头彩页就有镰状细胞的图片，当时的我对于相关的概念还懵懵懂懂，只对那幅图留下了深刻的印象。没有想过命运会让我与这两个疾病再次遇见，而这一次我已不再只是一个对生物感兴趣的学生。随着年纪的增长，我感受到疾病给包括家人在内的许多人带来太多的痛苦，同时也了解到科学技术发展带来的一个又一个创新的药物对他们而言是多么重要。这些经历让我慢慢认识到自己最想做的事情就是减少别人的痛苦。很多人由于类似的原因加入了制药业，忘我的工作，也许只做了一些微小的贡献就度过了一生。这个批准是对无数前辈的努力做出的肯定，是过去长期努力的兑现。同时也是一剂强心剂，让工业界有信心投入资源到基因编辑技术上。
随着更多资源的投入，类似的里程碑时刻会越来越多，会有越来越多的人从类似的成功故事中受到鼓舞，投入自己的一生来开发出更好的药物，攻克更多的疾病。也许有些人此刻依然懵懵懂懂，也许有些还未出生，只会在未来的历史书或生物课本上看到前人的故事。但是他们的命运已经随着这个批准而悄然改变，未来的他们也会为更多人的命运带来改变。

感恩由您

首先，这绝对是个里程碑式的进展！在人类遗传疾病治疗领域是一件大事！
这次的治疗方案可以治疗的是镰刀型细胞贫血症（镰贫）和β地中海贫血症（β地贫）。
地贫和镰贫的患者在世界范围内是非常多的，之前没有好的治疗方案，严重的地贫和镰贫主要是终身输血治疗。而输血会导致体内大量铁沉积，所以很多时候还得配合祛铁剂甚至是脾切除治疗。
在咱们国家，镰贫病人非常少，主要是β地贫。β地贫在我国非常多，尤其是两广地区，缺陷基因携带者就人群比例甚至能超过15%，由于人口基数大，所以输血依赖性的β地贫的绝对数量也非常大。这最大的问题是，血库里没有那么多血，而稳定的血源对地贫患者非常重要，所以很多家庭是通过再生一个孩子来提供血源。总之就是非常惨。
以前除了输血，还有一种骨髓移植的策略，但成功率并没有想象中高。但这个骨髓移植一个是骨髓配型不好找，哪怕是再生一个孩子，也得是完全健康的脐带血造血干细胞才行；另一方面，骨髓移植有个定植过程，这个比例并没有大家想象中的高，最后非常可能是找了半天合适的骨髓配型，也花了很多钱做移植，而且移植的时候对病人要做很多预处理，身体损伤巨大，如果最后没定植，极可能人财两空。
这次上市的药物主要还是靶向BCL11A的增强子（enhancer）区域。简单来说，成功编辑病人造血干细胞以后，可以直接激活一个HbF蛋白的合成，从而绕过对HBB基因的依赖，也就能够完成根治。而且这个疗法是对造血干细胞进行编辑，不会对生殖细胞造成影响，和当初贺建奎的那种胚胎编辑完全不同，也没有任何伦理问题。
但是吧，这个靶点有效，其实还有更好，更有效的靶点；所以可能后面还会有迭代产品出来。不过，这个迭代产品应该就不是基于Cas9核酸酶的了，而是基于碱基编辑工具（base editor）的了，现在已经在美国做临床了，国内好像是上科大陈佳老师的正序公司在跟进。具体原理、靶点都太专业了，写了可能也没啥人看，我就少啰嗦两句。
但总之，这次基因编辑药物的上市意义重大！

正好借这个机会，来简单介绍一下我目前的研究方向。
我的研究方向是专门做基因编辑安全性评估的，简单来说就是基因编辑在能够准确地进行靶向编辑（on-target）的同时，也会发生很多脱靶编辑（off-target）



基因编辑工具，可以是“朋友”也有可能因为脱靶编辑变成我们的“敌人”

这些脱靶编辑是很有可能造成非常大的安全隐患的。我们实验室（北京大学伊成器教授实验室）的一个研究方向就是针对现有的通用型基因编辑工具开发脱靶检测技术。
祝贺全球首款CRISPR基因编辑药物的上市，这开启了人类治疗遗传疾病的新篇章！
最后，还是要推一下我们自己的科研工作。毫不夸张的说，我们开发的碱基编辑脱靶检测技术应该是已知的最能兼容治疗体系的技术！
挂一下我们工作的文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04836-5https://www.nature.com/articles/s41592-021-01172-w

清风寡欲

与其说是里程碑，不如说是实验性质……

这两种疾病本身并不是发病率非常高的疾病
本身都是严格的遗传性疾病，没有什么特效药
相关突变在人群中的积累都与对疟疾的抗性相关
镰刀型细胞贫血症的机制比较为人熟知
因为具有镰刀型血红细胞可以维持一定的功能，但比较脆弱
疟原虫感染的时候，会在红细胞中增殖
但镰刀型血红细胞会在疟原虫增殖前破裂，因而起到了保护机体的作用
这种筛选优势使得相关突变在特定人群中富集，保留了下来
并逐渐传播到世界其它地方

地中海贫血相关基因的携带者并不少
需要治疗干预的重症患者并不那么多
以我国为例，大概几万人的水平
目前靠定期输血来维持
想要根治只能靠造血干细胞移植
经济负担本来就都很大
基因疗法虽然昂贵
但对于这两种病的患者来说，可能没有根本的区别了
而且Casgevy很可能会有相关的基金支持，对患者进行很大程度的减免
原因是显而易见的，这种疗法的上市本身具有实验性质
并不是一个盈利性的市场

新技术进入市场是很困难的
mRNA疫苗为什么不遗余力地在新冠疫情中独占市场？
就是抓这个机会营造末世论的气氛，塑造自己救世主的形象，以掩盖一些技术上的限制
基因疗法具有太多现在无法回答的问题了
脱靶只是一个问题
对基因功能的理解才是真正的大问题
这就会回到对贺建奎疯狂实验的讨论，对基因功能进行过于简单化的假设
在有限的理解和缺乏充分背景知识指导下进行应用，这就是定义上的实验
在这样的背景下，选择一个对患者造成足够大身心和经济负担的疾病，应用新的技术无论如何会造成收益大于风险的事实
这样会对技术的投资方和患者造成双赢的局面

换句话说，这项投入使用的技术应该不会计划在领域内收回成本
只会追求尽可能多地积累资料，为其它领域的应用开路而已
相关新闻采访杜德纳的时候，她这么说

“I don’t think we want to live, or I don’t want to live, in a world where only a few wealthy or connected people can get access to something like this,” Doudna told STAT. She said that researchers at the Innovative Genomics Institute, which she runs, are focused “on this question of how you make sure that CRISPR is going to ultimately be available to people worldwide who can benefit from it.”
“It’s a big challenge,” Doudna said.

Questions and answers on Casgevy, a new CRISPR-based therapy (statnews.com)
你觉得这是为这么两个罕见病的治疗方案准备的说辞和舆论准备吗……

综上，实在无法不把这个尝试看作对少数人的实验……
可以理解对患者本身的意义
但也要理解这是在缺乏相应伦理规范保护下的人权剥削
与其批准为上市的治疗方案，不如作为延续性的研究，在监管之下进行非市场化的研究……

感谢邀请

大力水手

这新闻在国内都没什么报道。
很多人可能没意识到，这是人类第一次花钱就能编辑自己的基因。
下面具体讲下（要快速get，可以只看图和图中小字）。
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1.地中海贫血、镰刀贫血症的发病原因:
这个基因编辑药物Casgevy治疗的疾病，叫地中海贫血和镰刀贫血症，它们都是血红蛋白HbB出了问题，影响供氧。
这里的血红蛋白HbB，是红细胞里运输氧气的重要蛋白，可以看成快递箱，里面装了氧气，送进各个器官。
镰刀型贫血是HbB突变后结构发生变化，形成聚集的血红蛋白，把红细胞撑成镰刀状，容易堵塞血管。
地中海贫血则是HbB蛋白表达变低或者彻底没有，HbA过多，沉积在红细胞膜上。红细胞运输氧气功能也会变差。



用了动画《工作细胞》的图，对血液和免疫感兴趣的可以看看这部动画

总体来说，地贫镰贫都是血红蛋白HbB出问题，运输氧气的能力下降，容易导致器官缺氧坏死。
常用疾病治疗手段也很简单粗暴，就是输血，频繁输血，输一辈子。
那能不能不输血？
还可以移植别人正常的造血干细胞。但移植别人的细胞，需要配型合适才行，要看运气。
所以也有另一种思路，自己的造血干细胞补个正常的HbB进去，移植修正过的自体造血干细胞。
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2.HbB坏了，HbF来凑数:
HbA和突变HbB配不上对，就运输不好氧气。那让它们配上对，是不是就行了？
之前确实有款药，补了个HbA(T87Q)到造血干细胞，让突变的HbB和HbA(T87Q)能配对，再把造血干细胞回输回去，就能分化出正常红细胞运输氧气（Bluebird公司的Zynteglo）[1] 。
这个HbA(T87Q)同样能降低镰刀贫血症的血红蛋白多聚成一长串的问题，所以它对镰刀型贫血症也有效[2]。2023年12月8日，和Zynteglo类似思路的Lyfgenia获批上市，用于治疗镰贫。


但Zynteglo/Lyfgenia也有问题，它是用慢病毒载体往基因组随机插入基因，插入位点不可控，有致癌风险。
之前Zynteglo临床时有两例患者，分别出现了MDS（骨髓细胞异常增生）和AML（急性髓系白血病），虽然最后都证明和慢病毒基因组随机插入没有关系，但慢病毒介导的基因组随机插还是有些风险。
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用病毒随机插入基因有风险，那就考虑调控更精准的基因编辑。
确实用基因编辑可以定点插一个正常基因进去，只是基因插入效率低，得换个思路。
于是就把思路放在另一个血红蛋白HbF上。
在胎儿时期，HbF是运输氧气的血红蛋白，它的HbF就是Fetal （胎儿）。但成年后，HbF基因被Bcl11a因子关闭掉，导致成年人没有HbF[3]。
如果能在红系细胞里特异降低Bcl11a，不就能重新启动成年人已经关闭的HbF，代替成年人的HbB起效？



于是就有了基因编辑的思路:
把病人的造血干细胞拿出来，转入基因编辑蛋白Cas9删除掉Bcl11a上一个元件（一个红系细胞特异表达的增强子），从而在红细胞里关闭Bcl11a。
Bcl11a被关掉，胎儿血红蛋白HbF就被释放出来，可以正常运输氧气了。
这种经过基因改造的造血干细胞回输进病人体内，能源源不断生产出能运输氧气的红细胞，从而让病人一劳永逸，不再输血。



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3.药物的开发:
Vertex和CRISPR Therapeutics两家公司合作开发了上面这项基因编辑服务。
这种创新药开发非常不容易，生产这块从无到有是最难的。
比如造血干细胞培养、基因编辑工具Cas9蛋白和sgRNA生产、把基因编辑工具送进造血干细胞、检测基因编辑是否脱靶、检测有无其他染色体异常情况、造血干细胞体外扩增等等，都需要稳定的流程。
而临床也会有不少安全风险，比如回输造血干细胞前，需要用化疗做清髓，把原有造血干细胞清干净点给新“住户”空出位置，就和普通造血干细胞移植差不多。
而清髓意味着身体受损；清髓的白消安也会影响生殖干细胞（比如精原干细胞）导致不孕不育；清髓后有很长一段时期免疫一般缺乏，容易感染，这些问题都需要密切关注。
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4.临床实验，Casgevy的成功:
最后检验一切的标准，就是临床试验。
临床中，患者回输了自身被编辑过的造血干细胞，被重新激活的HbF蛋白代替突变的HbB运输氧气，病人在12个月不太需要输血，达到了临床终点。
该药物有效。



可以看到，镰贫中镰刀型红细胞数量减少

有个要注意的是，根据CTX-001之前1期临床已发表的数据，不同病人里产生的HbF量还是上上下下，这个基因编辑策略目前还做不到对HbF基因表达的精准调控[4]。


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5.一些后续需要关注的问题:
1）定价220万美元，谁来用？
其实仔细去看，Casgevy这个疗法的核心是造血干细胞移植，这也是地贫、镰贫的传统治疗手段之一。
只不过传统造血干细胞移植用的是别人的细胞，需要配型；而Casgevy用了自己的造血干细胞，做了改造。
传统异体造血干细胞移植在国内是50-60万人民币，美国是29万美元。但Casgevy的定价会到220万美元。
差7倍的定价差距，如果病人能配型解决问题，是否愿意承担基因编辑过的自体造血干细胞移植，是个问题。
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2）有无基因编辑脱靶风险，是否导致癌症？
Bluebird用病毒载体改造造血干细胞基因组，用于治疗地贫、镰贫，也说自己安全。
然后就看到有治疗的病人得了血液癌，这样的病人每出现一次，这药就要关停调查（虽然最后发现和Zynteglo无关）。这种来回关停，会影响药物的销售和生产。
同样的，目前Casgevy是否会造成基因编辑脱靶，或者造成染色体易位，也是要关注的问题。
虽然CRISPRtx和Vertex做了很多脱靶相关的测序研究，证明自己基因编辑的安全性，后续15年中，会不会出现血液癌风险还会持续关注。
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3）涉及到移植，要注意控制感染风险
最后，造血干细胞移植受益很大，但移植也有一定风险。清髓后有很长一段时间人免疫极低。如果不幸感染，容易把人带走。
中国的地贫镰贫患者将来有机会做类似疗法的移植，一定要注意医院病房条件，尽可能减少感染。
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4）药效和病人状态相关
身体状态可能会严重影响它的临床疗效。
国外患者由于有更好的医保体系，输血稳定，前期的身体状态比较好，无论是采集的造血干细胞，还是清髓后的身体状态都更理想。
由于国内病人之前大概率不会做好定期输血，如果做这类疗法，效果可能略逊于国外。

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最后，一个题外话。
全球第一款基因编辑药物上市了，意味着人体花钱改造自己基因成为可能。
这在人类历史上，都是浓墨重彩的一笔。
然而这个新闻在国内静悄悄的，感觉时代进步的响动都不如李佳琦79块的眉笔……