美国医疗器械监管模式简介（3）

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五、临床研究的管理
在美国，有10%-15%的II类产品在申请上市前通告（510K）及全部III类产品在申请上市前批准（PMA）时，都必须提交临床研究资料。
对于需要提交临床研究资料的产品，根据其风险程度的不同，又分为具有重大风险的器械（Significant Risk Device）和不具有重大风险的器械（Non-Significant Risk Device）。其中，具有重大风险的器械在进行临床研究前，试验发起人必须向FDA和机构审查委员会（Institutional Review Board，简称IRB）提出申请，在经这两个机构审查并获得批准后，临床研究方可开展。而不具有重大风险的器械在进行临床研究前，试验发起人只需向IRB提出申请，经审查获得批准后临床研究即可开展。下面将对这两种不同的临床研究管理方式进行简要的说明。
（一） 具有重大风险的器械（Significant Risk Device）
在21CFR812.3中，对具有重大风险的器械定义为：植入人体，用于支持或维持生命，对于诊断、治疗、减轻或处理疾病有重要作用或者防止人体健康受到损害的器械。
如果试验发起人判断拟进行临床研究的器械为具有重大风险的器械，那么试验发起人应当按照21CFR812.20的要求向FDA提交一份完整的IDE （Investigational Device Exemptions）申请的同时，按照21CFR812.25和21CFR812.27的要求向IRB提交临床研究计划和预先研究报告。
FDA在收到发起人递交的IDE申请后，将会通知发起人受到申请的日期，并给予该IDE申请一个编号。而IRB在收到发起人递交的临床研究计划和预先研究报告后，会对这些资料进行审查，并有权作出批准、要求改进和拒绝批准的决定，而这些决定都将被发送给FDA。通常FDA会根据IRB的建议并依据21CFR812.30的规定在30日内作出批准、有条件批准、拒绝批准或撤销批准的决定，书面通知发起人。如发起人收到拒绝批准或撤销批准的通知，如发起人对上述通知持有异议，可以依据21CFR第16部分的规定提请听证。
在IDE申请被FDA批准之后，发起人必须保证进行临床研究的器械符合21CFR812.5（标签）、21CFR812.43（挑选研究和监管人员）、21CFR50（受试者知情同意书）、21CFR812.46（监管研究）、21CFR812.7（禁止宣传和其他行为的禁令）、21CFR812.140（记录）和21CFR812.150（报告）的要求后，方可开展临床研究。在临床研究的过程中，IRB应当按照21CFR56部分的规定对临床研究进行持续审查，FDA在临床研究的过程中，可以对诸如设备存在的任何场所、记录以及病人记录等内容进行任何方式的检查，始终确保临床研究符合法规要求。

（二） 具有非重大风险的器械（Non-Significant Risk Device）
具有非重大风险的器械即是除具有重大风险器械以外的器械，此类器械进行临床研究不必向FDA提交IDE申请，只需按照21CFR812.2（b）的要求直接向IRB提交简略IDE申请，并提交拟进行临床研究的地点和判断拟进行临床研究的器械不具有重大风险的依据。如果IRB不同意并且判断该器械具有重大风险，发起人必须在5个工作日内将此信息报告给FDA，FDA如果判断该器械为具有非重大风险的器械，并且在此问题上与IRB进行沟通并取得一致意见，将会批准这个IDE申请。
而一旦IDE申请被FDA或IRB批准之后，发起人也必须保证进行临床研究的器械符合21CFR812.5（标签）、IRB的批准、21CFR50（知情同意书，除非IRB根据21CFR56.109C的要求予以豁免）21CFR812.46（监管研究）、21CFR812.140（记录）、21CFR812.150（报告）、研究者的记录和报告以及21CFR812.7（禁止宣传和其他行为的禁令）的要求后，方可开展临床研究。在临床研究的过程中，IRB应当按照21CFR56部分的规定对临床研究进行持续审查，FDA在临床研究的过程中，可以对诸如设备存在的任何场所、记录以及病人记录等内容进行任何方式的检查，始终确保临床研究符合法规要求。
任何一个被批准的临床研究在开始后进行的过程中，如果需要对临床研究计划有所改变，应当按照21CFR812.35的规定向FDA或者IRB提交相应的资料，如需FDA的批准，临床研究应当在FDA批准后方可继续进行。

六、上市后监管
FDA要求生产企业保证产品是在符合GMP要求的条件下生产出来的。在产品上市后，FDA会通过质量体系检查，建立追溯制度，不良事件报告，召回等手段来进行监管。
（一）质量体系检查
对于I类产品，FDA一般每四年检查一次质量体系，对于II、III类产品，FDA一般每两年检查一次质量体系。但若发现问题，FDA可随时对生产企业进行检查。并且，FDA可通过发警告信、扣押产品、强制召回产品等手段进行行政处罚，还可以通过新闻媒介影响生产企业。
（二）追溯制度
美国联邦法规21CFR821部分规定了对于在设备单位外使用的用于支持、维持生命的设备或永久植入性设备，例如：心血管永久起搏电极，人工心脏瓣膜，直流除颤器等，产品制造商和销售商应当建立追溯制度，确保产品从生产开始，到销售网络（包括批发商、零售商、租赁商、其他商业企业、设备使用单位和得到许可的从业者），到使用设备的患者这一系列环节都是可追溯的，保证已上市产品的有效性。
（三） 不良事件报告
美国联邦法规21CFR803部分规定了不良事件报告制度，要求医疗器械的制造商、进口商和使用单位，必须对已经造成的死亡和严重伤害事件，或正在引起并可能造成的死亡和严重伤害事件的医疗器械，必须建立和维护不良事件档案，并向FDA提交详细的报告。同时，还要求医疗器械分销商也要保留不良事件记录。

（四） 召回
生产企业如对已上市的医疗器械发现质量问题，可以自行将产品召回，避免造成进一步的伤害。而美国联邦法案21CFR810部分则规定了美国食品药品监管部门在监管过程中行使召回权力的程序，在其监管过程中，一旦发现医疗器械很可能导致严重不利于健康的后果或致人死亡，FDA可以下达一个停止销售的命令。在命令下达之后，生产企业可以按照21CFR810.11的规定申请规章听证，规章听证可能会做出维持停止销售、修改停止销售和通告命令或强制要求生产企业召回医疗器械的决定。一旦FDA向生产企业发出了强制召回的命令，那么，所有已经流入市场的医疗器械均应当被召回，以保证不对人体健康造成更大的伤害。

七、其他
（一）出口证明（CFG）
为了使美国生产企业生产的医疗器械能够出口到世界其他国家或地区，FDA会给拟出口的器械开具致外国政府证书（CERTIFICATE TO FOREIGN GOVERNMENT，简称CFG），在这个证书上会记载有下列信息：
（1）证书编号；
（2）产品名称（如拟出口的产品较多，会以附页形式列出）；
（3）生产企业或者分销商的名称和地址；
（4）所载产品在美国市场上已有销售；
（5）生产所载产品的工厂符合GMP的要求；
（6）签署人签名、职位、单位；
（7）公证人签名、所属公证机构、公证权截止日期；
（8）证书生效期、有效期。

（三）收费情况
FDA依据美国联邦法律的规定，对涉及医疗器械的不同种类的申请项目规定了不同的收费标准，表3给出了FDA在2008-2012年这段时间内，对不同种类医疗器械申请项目执行的收费标准：

申请类型	对应情况	标准收费金额	小规模公司（收入总额或销售额小于1亿美元）收费金额
上市前批准 包括PMA、PDP、PMR、BLA申请	①	185,000美元	46,250美元
小组追踪PMA补充申请	②	138,750美元	34,688美元
180天PMA补充申请	③	27,750美元	6,938美元
实时PMA补充申请	④	12,950美元	3,237美元
上市前通告（510K）申请		3,404美元	1,702美元
III类产品周期性报告		6,475美元/年	1,619美元/年
机构注册		1,706美元
由CDRH出具的出口证明（CFG）		对由同一个生产企业在同一生产场所生产的一个或多个产品申请CFG：正本175美元，每申请1个副本加收15美元（包括与正本同时申请或得到正本后的补充申请）

表3 常见医疗器械注册申请费用一览表

注：①收入总额或销售额小于3000万美元的公司申请第一个PMA时，FDA将给予其豁免PMA收费的优惠政策。

②当产品设计或者性能发生重大变化，或者器械具有新的预期用途并且通常需要临床数据来支持。

③产品组成、原材料、设计、规格、软件、颜色添加剂和标签发生重大变化。

④诸如生产工艺、灭菌、标签、软件或者设计的次要变化。（审评三处）

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