美国医疗器械监管模式简介（2）

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四、注册形式及审批过程
在前面我们已经提到FDA按风险等级对医疗器械实行分类管理，并由FDA总部对近60%的医疗器械进行上市前通告（510K）或者上市前批准（PMA）的审查，下面，将逐项地对不同种类产品的注册形式和审批过程进行详细描述。
（一） 豁免上市前通告的产品
绝大多数的I类产品和少量II类产品属于豁免上市前通告的产品，这类产品上市无需经过FDA审批，只需生产企业确认其产品符合相关规定，如：产品说明书、标签和包装标识符合21CFR801、809、812的要求，产品设计和生产符合21CFR820的要求等，并由生产企业向FDA提交保证其产品符合GMP的备案表后，这类产品就能够上市销售。

（二）需要进行上市前通告（510K）的产品
1.上市前通告（510K）的流程
510K是指通过对拟上市产品与已上市产品在安全性和有效性方面进行比较，在得出实质性等同（Substantial Equivalence，简称SE）结论的前提下，进而获得拟上市产品可以合法销售的上市前通告的一条法规路径。绝大多数II类产品属于需要进行上市前通告（510K）的产品，这类产品是在普通管理的基础上增加一些特殊要求，如：对标识的特殊要求、符合某些性能标准、符合FDA的指南等，以确保其临床使用中的安全性和有效性。这类产品通常要由申请人提交资料证明其与已上市产品实质性等同（SE），经过FDA审查并取得510K确认信后方可上市销售。同时，因其所涉及的具体情况不同，上市前通告又分为传统510K（Traditional 510K）、简略510K（Abbreviated 510K）和特殊510K（Special 510K）三个类型。下面将在表1中给出这三种不同类型申请的具体内容。

	传统510K	简略510K	特殊510K
适用情况	1.     不适用于特殊510K和简略510K。 2.     拟上市产品第一次进入市场。 3.     对产品预期用途有重大改变或具有新的预期用途。	1.       特殊控制已经确立。 2.       FDA已有指南文件。 3.       相关标准已被FDA认可。	1.     对已经批准的产品进行改变，但改变不涉及对产品预期用途和科学技术产生重大影响。 2.     摘要信息是基于设计控制的。
所提交的资料	1.    一般信息，包括：产品名称，生产单位和灭菌单位名称、地址、注册号及产品分类。 2.    摘要与证明，包括：摘要，真实性及准确性声明，预期用途声明。 3.    器械描述，包括原理、操作及包装。 4.    标签标识样稿 5.    已上市产品信息。 6.    对比实验信息，包括对实质性等同的判定。 7.    分析性能数据，包括体内、体外以及生物相容性研究等内容。 8.    灭菌信息，包括有效期。 9.    软件确认。	1.     与FDA所认可标准或指南一致性的总结资料。 2.     与FDA所认可标准或指南一致的符合性声明。	1.     包括风险分析和设计验证在内的设计控制总结资料。 2.     关于设计控制的符合性声明以及关于产品变化的情况说明。
审批时限	90天	90天	30天

表1 三种类型510K申请对照
申请人应根据拟申请上市产品的情况在产品上市90天前向FDA提出不同的510K申请并报送相关资料，FDA在收到申请人提交的510K申请和相关资料后，首先会返回给申请人一封收到申请的确认信，并给予该申请一个K号，随后申请产品将在相应的部门进行审查，审查部门被要求在30天内对申请资料进行审查，并作出是需要申请人补充资料还是出具判断信。如需要补充资料，则以官方书面方式通知申请人需补充何种资料。待申请人按要求补充完申报资料后，审查部门会重新开始进行一个为期90天或30天的审查过程，根据补充资料及原申报资料的综合情况对该510K申请做出最终判断。如判断为与已上市产品实质性等同，则发给申请人一封实质性等同的确认信，也就是我们经常看到的510K信，该产品就可以上市销售了。如判断为与已上市产品不是实质性等同，则发给申请人一封非实质性等同的确认信，告知申请人可以用新的信息重新提交另一份510K申请或者提出PMA申请。至此，一份510K的审查就进行完毕了。

2.实质性等同（SE）的判定标准
顾名思义，实质性等同是指拟上市产品与已上市产品相比，在安全性和有效性方面达到了相同水平。在美国，已上市产品是指满足下列条件之一的产品：
（1）1976年5月28日前合法上市的。
（2）从III类被重新划分到II类和I类的。
（3）经过510K审查被认定为实质性等同的。
与已上市产品进行对比后，达到下列标准之一的则被认为达到实质性等同：
（1）具有相同的预期用途及技术参数。
（2）具有相同的预期用途及不同的技术参数，但没有引起安全性、有效性方面新的问题，且能够证明与已上市产品具有相同的安全性和有效性，相关信息已提交给FDA。

（三）需要进行上市前批准（PMA）的产品
1.PMA的申请
所有的III类产品和新产品均属于需要经过上市前批准（PMA）方可合法上市，申请人必须按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申请并报送相关资料。
PMA申请根据情况不同可分为新的PMA申请和PMA补充申请，其中新的PMA申请是指申请人对所生产的从未被FDA批准过的III类产品或新产品提出的申请，而PMA补充申请则是申请人拟对一个已批准PMA申请的产品进行影响安全性和有效性的改变前提出的申请。
对于上述PMA申请，FDA将在收到申请后的45天内，书面通知申请人该申请是否已经被立案审查。如果FDA拒绝立案，将书面通知申请人申请中存在的缺陷及拒绝立案的理由，申请人可以选择按照通知要求补充资料后重新申请，也可以要求重新讨论或者复审；如果FDA决定立案审查，书面通知中将包含该PMA的引用编号和立案日期，并开始为期180天的审查。

2.PMA的审查过程
FDA对该PMA申请进行行政性、科学性和法规性审查的同时，该申请还将被顾问委员会审查，顾问委员会审查后会向FDA提交一份包括有对该PMA的建议及做出这些建议的根据的报告，FDA会综合上述审查结果做出结论，一般有以下两种情况：
（1）如未发现该PMA申请具有21CFR814.45中规定的任意一种拒绝批准的情形，则FDA将为申请人发布一项批准该PMA申请的指令，并给申请人寄去可批准信件，可批准信件中包括FDA要求申请人提供的信息或为获得批准要求申请人符合的条件。申请人在收到可批准信件后可向FDA做出按照信件要求修正该PMA，或者申请再审查，或撤销该PMA申请的答复。
（2）如认为该PMA申请具有21CFR814.45中规定的一种或几种拒绝批准的情形，则FDA将给申请人寄去不可批准信件，不可批准信件中包括申请中存在的缺陷、适用依据及确定该PMA可被批准要求申请人采取的措施。申请人在收到不可批准信件后可向FDA做出按照信件要求修正该PMA，或者申请再审查，或者撤销该PMA申请的答复。

3.PMA修正
在PMA申请已被立案之后，申请人可以对尚未做出最后决定的PMA申请或PMA补充申请主动进行修改，但应说明提交修改的原因。FDA也可要求申请人修正PMA申请或PMA补充申请中的任何信息以便于FDA或适当的顾问委员会完成对上述申请的审查。

4.PMA判定
根据申请人答复的不同，FDA也会做出下列不同的判定：
（1）申请人根据信件要求提交了PMA修正，且经过审查符合相关要求，FDA会发给申请人PMA批准信，一般在该批准信内FDA会按照21CFR814.82的规定增加对该PMA批准后的要求。
（2）申请人未在180天内以书面形式对FDA发出的书面修正、可批准或不可批准信件进行答复，或以书面形式通知FDA已撤销该PMA申请，FDA将会作出撤销该PMA的决定。
（3）如果申请人按照可批准或不可批准信件的要求递交了修正，但在法规中依然有拒绝批准的根据；或申请人以书面形式通知FDA将不递交要求的修正的，FDA将会做出拒绝批准该PMA的决定。

5.PMA再递交
PMA申请或PMA补充申请被撤销或者PMA申请或PMA补充申请被拒绝批准后，申请人可以对上述申请再次递交，但应与21CFR814.20或814.39的要求一致，并且包括第一次递交时分派的PMA编号和申请人再次递交该申请的原因。

（四）可由第三方（Third Party）审核的产品
对于占有60%美国市场份额的II类产品，FDA在麻醉、心血管、临床化学、牙科、耳鼻喉、肠胃、整形外科、常规设备、血液学、免疫学、微生物学、神经学、产科、眼科、病理学、物理治疗学、放射学和毒物学等15类产品范畴中，抽取了部分产品（I类和II类需要完成510（K）申报方能进入美国市场、不属于植入式、支持或维护生命设备、且不需要进行人体临床研究的产品）授权给了11家机构（表2所示）进行第三方审核，从而加快了这类产品完成美国市场准入的进度。（当然，对于可由第三方审核的医疗器械，制造商仍然可以向FDA直接申请市场准入审核，而并非必须要经由第三方机构。）

BRITISH STANDARDS INSTITUTION	TUV SUD AMERICA, INC.
CENTER FOR MEASUREMENT STANDARDS OF INDUSTRIAL	UNDERWRITERS LABORATORIES, INC.
CITECH	CHEIROON BV
INTERTEK TESTING SERVICES	KEMA QUALITY B.V.
NIOM - SCANDINAVIAN INSTITUTE OF DENTAL MATERIALS	REGULATORY TECHNOLOGY SERVICES, LLC
TUV RHEINLAND OF NORTH AMERICA, INC.

表2 FDA授权第三方审核机构列表（待续）

依桐听雨

仔细看完了