免疫治疗、靶向治疗&免疫组化、基因检测

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免疫治疗和靶向治疗的区别表现在以下几个方面：
1.治疗的作用机制不同。免疫治疗是调动自身的杀伤免疫细胞，发挥抗肿瘤作用。靶向治疗是针对性地作用于肿瘤表面的特异性靶点，从而发挥抗癌作用。
2.两者的毒副反应存在区别。免疫治疗可以引起免疫相关性的肝炎、皮肤炎、肺炎等不良反应。靶向治疗临床上的不良反应包括皮疹、腹泻、高血压、蛋白尿等。
3.两种治疗的评估生物标志物不同。免疫治疗一般治疗前检测PDL1和TMB作为生物标志物，靶向治疗则将基因作为生物标志物提前检测。

免疫治疗和靶向治疗存在本质上的区别，如作用机制以及适应证、靶标以及靶点，或者副作用等，都有所不同，在进行治疗时建议患者根据自身情况与医生建议，选择适合的治疗方案。
具体差异如下：

一、作用机制以及适应证：
1、免疫治疗：针对人体低下或亢进的免疫状态，通过增强或抑制机体内的免疫功能，达到治疗疾病的目的，适用于驱动基因阴性的患者（是由于某种原因导致不表达，阴性，而不是缺失或变异。通过某种调节实现阳性表达，激活免疫系统，促使免疫细胞杀灭肿瘤细胞）；
简而言之，免疫治疗针对免疫系统被抑制等情况。体现在，如果想办法恢复正常的免疫水平，人体就可以自己杀灭癌细胞。

2、靶向治疗：是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物进行机体注射，且是不损伤身体其他组织的方法，适用于体内有基因突变，有靶向治疗指征的患者。
2.1 需要强调的是癌症的常见发病原因即是   正常的细胞由于物理、化学、病毒等致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因发生突变使细胞发生癌变
简而言之，就是正常细胞自身基因除了问题，发生癌变。更倾向于直接攻击癌细胞的产生和繁殖。
人人体内都有原癌基因和抑癌基因，绝对不是人人体内都有癌细胞。原癌基因主管细胞分裂、增殖的周期，人的生长需要它。同时人体里还有抑癌基因，它可以抑制细胞的不正常增殖。平时，原癌基因和抑癌基因发挥着正常的作用，它们是细胞内正常的基因，但在致癌因素作用下，原癌基因和抑癌基因一旦发生基因突变，将无法正常调节细胞的分裂、增殖，细胞可以无限增殖传代，也就是细胞发生了癌变。因此，致癌因素是启动癌细胞生长的“钥匙”，主要包括精神因素、遗传因素、生活方式、某些化学物质等。致癌因素易诱发基因突变，多把“钥匙”一起用，才能启动“癌症程序”；“钥匙”越多，启动机会越大。也就是说，癌症是基因突变累积的结果，单个细胞的癌变并不能导致癌症，它可以被人体免疫系统识别并清理。我们还无法破解所有“钥匙”，也难以高效地清除全部癌细胞，因此还无法全面地攻克癌症。
2.2 靶向治疗之EGFR
EGFR是表皮生长因子受体，是原癌基因c-erbB-1的表达产物，也是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第一个成员。EGFR基因突变指的是表皮生长因子受体基因发生突变。该基因突变通常与非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌、脑胶质瘤等恶性肿瘤密切相关，主要是由于EGFR酪氨酸激酶区域突变，发生在18-21外显子，其中19和21号外显子突变更为严重，尤其是19外显子突变阳性，通常预示服用分子靶向药物疗效较好。所以在临床中应用比较广泛，如果发生相关的EGFR基因突变，则考虑分子靶向药物治疗。
例如靶向治疗使用的其中一种EGFR抑制剂药物——表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(-TKIs)，与EGFR基因突变后产生的受体蛋白结合，阻碍其表达导致细胞疯狂生长。
2.3 一种影响靶向药耐药和疗效的机制：TP53基因突变
TP53堪称人体最重要的抑癌基因，是我们的基因组卫士，它能让复制时基因出差错的细胞自行凋亡，避免这些细胞继续分裂下去，阻止肿瘤形成。
事实上，TP53是肿瘤里突变频率最高的基因，比肺癌的主要突变基因EGFR的频率还高。TP53突变在有EGFR突变的肿瘤里占比40.0%-72.5%，是造成EGFR靶向药原发性耐药的机制之一。有研究表明，有TP53突变的话，接受EGFR靶向治疗的非小细胞肺癌患者的生存期会短一些，预后不佳。

二、靶标以及靶点：

1、免疫治疗：主要针对肿瘤周围的免疫微环境，通过免疫检查点抑制剂，阻断肿瘤细胞和免疫细胞表面的结合，抑制信号传导，从而激活免疫细胞活性，依靠自身免疫杀灭癌细胞和肿瘤组织，以达到杀伤肿瘤的目的；
免疫治疗是指要激活人体免疫系统，依靠人体自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的化疗，靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的目标并不是肿瘤细胞，而是人体自身的免疫系统。免疫治疗可以包括各种抗体分子疫苗或者细胞因子。
1.1什么是免疫检查点？
免疫检查点是免疫反应过程中起抑制性免疫调节作用的位点，它会被肿瘤细胞利用，成为免疫逃逸的机制之一。免疫检查点抑制剂就是通过封闭免疫检查点来解除这种免疫制作用，从而活化T细胞功能，增强免疫，提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，如果把对肿瘤细胞杀灭比做汽车前进，免疫检查点就相当于汽车刹车，而免疫检查点抑制剂就是踩刹车的脚，用脚松开刹车时，汽车就前进了。
1.2 比如PD1就是一个免疫检查点
CD8 + T细胞表面上的程序性死亡受体PD1，是一种免疫抑制分子。而其PD-L1配体在肝癌、胃癌、胰腺癌、呼吸系统癌等几种癌症中高度表达。当癌症细胞分泌的PD-L1与T细胞表面的PD1结合，就会启动T细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸，出现肿瘤细胞增殖。所以PD-1可以作为免疫检查点，对应研发出了PD-1抑制剂。通过PD-1抑制剂（多为IgG4抗体）与T细胞表面的PD1受体的结合，阻断肿瘤与该位点的结合，消除对T细胞的免疫抑制，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

2、靶向治疗：主要针对体内异常的基因，如EGFR基因、ALK基因、ROS-1基因等，当基因出现异常突变时，靶向治疗可以直接作用于靶点，将通路阻断，从而使肿瘤生长受到限制，继而达到抗肿瘤的目的。
靶向治疗，是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点的治疗方式，这个点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。这样可以设计相应的靶向药物，靶向药物进入体内会特异性地选择致癌位点相结合，使肿瘤细胞特异性死亡。而对正常细胞来说，靶向药物是没有攻击作用的，所以分子靶向治疗又称为生物导弹。
靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为二大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。
三、检查方式：

• 免疫治疗：在应用免疫治疗之前，需要进行基因的检测和免疫相关标志物的检测（免疫组化），来预测免疫治疗可能的疗效。
  

目前临床上经常检测免疫治疗相关的标志物，主要包括PD-L1蛋白的表达水平、肿瘤突变负荷的情况，以及微卫星不稳定性等情况。可以通过免疫组化方法判断PD-L1的表达情况，从而确定是否需要用免疫治疗。如果免疫标志物表达非常高，比如当PD-L1蛋白的表达水平超过50%，可以采用免疫检查点抑制剂单药治疗肺腺癌。如果PD-L1表达水平低于50%，通常建议化疗与免疫检查点抑制剂联合治疗肺腺癌。
2. 靶向治疗：使用靶向药物治疗都需要做基因检测，如果基因检测有基因突变的，使用靶向药物治疗效果才比较明显，大概获益率在80%-90%。如果没有基因突变的，使用靶向药物效果就比较差，获益率在20%-30%。
对于乳腺恶性肿瘤患者的靶向治疗，首先患者应进一步的做手术之后的病理免疫组化检查，进一步判断患者免疫组化之中的Her-2基因是否为阳性，如果Her-2为阳性，这种情况下一般患者需要适量的服用一些单抗的靶向药物，进行积极的靶向治疗。
另外对于部分患者，还可以根据基因检测的结果，筛选出敏感的靶向药物，以及口服的化疗药物进行进一步的治疗，这样治疗的针对性更强，而且由于药物引起的副反应也会大大的降低。患者在治疗的过程当中，还需要考虑做术后4-6个疗程左右的全身静脉化疗，以及进一步考虑予以生物免疫治疗。
看来，靶向治疗和免疫治疗都需要做免疫组化和基因检测。
1.1 免疫组化：
免疫组化主要就是应用免疫学的基本原理抗原抗体反应，也就是抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应是标记抗体的显色剂，浅色来确定组织细胞内的抗原，对其进行定位定性以及相对定量的研究，是蛋白水平的检测。
免疫组化可以帮助确定癌症的类型、肿瘤的原发位置，分化程度（良恶性的鉴别,）,预后以及药物的敏感性，属于分子病理的检查范围。对靶向治疗也具有指导意义。
免疫组化是病理科医生强有力的手段，免疫大家都知道抗原和抗体，而病理科的医生通过这种方法检测肿瘤组织的抗体，进一步为诊断找到线索。首先可以通过免疫组化了解肿瘤细胞的来源，因为不同的肿瘤细胞表面有不同的特异性抗体。病理科医生通过抗体的检测了解肿瘤细胞真正的来源，比如来源于上皮、间叶、内分泌、性腺、淋巴和神经的，肿瘤细胞特异性的抗体帮助了解肿瘤的来源，鉴别诊断。
最主要的是发现肿瘤以后要判断良恶性，是病理科医生的主要任务，患者和家属也是最关心的，因为判断良性、恶性和预后治疗密切相关。有很多免疫组化的方法，通过测定特异的抗体来了解肿瘤的性质和预后，帮助了解良性和恶性，使判断更加的精确。肿瘤的治疗除了手术以及放疗，现在还有所谓的分子靶向治疗。通过免疫组化的方法能够更精确的判定患者化疗，或者分子靶向药物试用的范围，为下一步更精确的检验提供筛查的依据。通过免疫组化可以判断肿瘤的来源，通过免疫组化更准确的判断肿瘤的良性、恶性以及预后，很重要的是要找到适合诊断和治疗的依据。
通过免疫组化可得到较多信息，比如发现颈部淋巴结转移癌，评估病变来源及具体类型；还可通过免疫组化进行精确诊断。部分癌变会有转移灶，通过影像学检查无法知道其具体类型，此时可通过免疫组化证实。比如比较常见的肺癌，有小细胞癌和非小细胞癌等类型。
病变在分化得好的情况下，可以直接通过HE染色证实。但是如果分化差，鳞癌和腺癌仅在显微镜下无法区分，需要借助免疫组化区分。此外，可以通过免疫组化方法判断PD-L1的表达情况，从而确定是否需要用免疫治疗。
2.1基因检测
基因检测是指通过基因芯片等方法对被检测者细胞中的DNA分子进行检测，并分析被检测者所含的致病基因，疾病的易感性基因等情况的一种技术。基因检测旨在发现个休中的基因缺陷，涉及更多的遗传性或基因突变导致的疾病，并不仅仅局限于肿瘤。但是通常基因检测的核心就是突变靶点和用药提示。

四、副作用：
1、免疫治疗：主要是免疫相关的副作用，如过度免疫时可能会形成肺炎、心肌炎、肝炎，以及胃肠道炎症等不良反应，如腹痛、出血、黏液便、发热等症状；
2、靶向治疗：根据不同靶点的特殊性，可能会出现腹泻、肝肾功能损害等不良反应。
患者在治疗期间应注意观察不良反应，如果出现严重不良反应需要及时进行控制，可以在医生建议下改变治疗方案，或者选择适合的治疗方案，同时尽量避免出现过度紧张的情况。
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