“免疫治疗”要谨慎 -- PD-1 治疗偶尔救命，但常常要命！

虎威将军

决定一个癌症患者生存期和生存质量的原因有很多，而患者家属的因素占了一大部分。人们常认为在治疗的过程中，医生占主导地位。其实家属才是治疗过程中真正的主角，因为绝大部分的选择和决定权在家属手里（甚至不在患者手里）。患者家属不需要做到多么出色，哪怕仅仅是做到及格，也许就能延长亲人的生存期，提高生存质量，甚至挽救我们的亲人生命。更多家属必备知识请看我的专栏=>【做一个合格的癌症患者家属】

之所以把“免疫治疗”加上引号，是因为现在主流的免疫治疗还是很狭义的，早期指的是直接给免疫细胞的治疗，比如CAR-T，TIL，NKT，TCR-T等。后来又出现了免疫检查点抑制剂，包括PD-1，PD-L1，CTLA-4等。近几年抗癌研究中最令人振奋的就是以PD-1为代表的“免疫治疗”在临床上的成功。一时间从医生，科研工作者，病人和媒体大众都很兴奋，甚至获得了诺贝尔奖。为什么大家对“免疫疗法”特别推崇？因为这是真正的革命！免疫疗法的成功不仅革命性地改变了癌症治疗的效果，而且革命性地改变了治疗癌症的理念。相对传统治疗或靶向治疗，免疫治疗有一个本质的逻辑区别：针对的不是癌细胞，而是免疫细胞，希望利用人体自身的免疫系统来对付肿瘤。
但另一方面，这类以PD-1抗体为代表的“免疫治疗”并没有在大多数癌症患者中显示出明显的益处，公开报道的也很少。在现实世界的临床环境中，PD-1被大量用于几乎每一种绝望的情况，却仅在少数(< 20%)中具有明显的临床获益。



PD-1治疗在真实世界的损益比



真实世界中PD-1抗体治疗肺癌的数据



还记得前两年被誉为王炸的“可乐”组合吗？

然而，PD-1治疗背后的热情并未因大量临床失败而减弱，而是一直在增长。临床医生和患者表现出一致热情的原因是，在一些应答者中观察到了奇迹般的临床反应，甚至包括晚期无望病例。每个临床医生都想在下一个看似相同的患者身上重复这个奇迹，每个患者及其家庭成员都想相信他们有能力创造这个奇迹。但现实令人沮丧，因为那些看似相同的患者没有出现相同的奇迹，而大量选择PD-1治疗的患者却因为不良反应和超进展而最终受害。越来越多的患者死于PD-1这类药物导致的免疫过激和超级进展，本来救命的武器，在不负责任的滥用中成了杀人的凶器。这其中有使用方法的原因，也有药物本身工作机理的原因。
PD-1的错误用法

虽然以PD-1抗体为代表的这类免疫药物在开发的时候确实是针对免疫系统，但是目前的使用方式却完全没有遵循免疫学原理，不符合免疫治疗的原则。人体内的抗肿瘤免疫是随着肿瘤负担和治疗方式而动态变化的。在传统治疗中我们会时常检测目标（肿瘤）的变化来调整治疗方案，可是在当今这些所谓的免疫治疗中从来没有人关注过治疗过程中目标（免疫）的变化，无论是治疗手段的开发者（药厂）还是使用者（医生），都只是紧盯着肿瘤来决定治疗时机和方案，还是在当做化疗药和靶向药在用（定时定量使用，直到耐药），生生的把免疫治疗搞成了传统治疗。
PD-1的不良反应

正常情况下，免疫系统起到“清除异己”的作用，但机体为了避免在“杀敌”过程中“伤及忠良”，会在免疫细胞上设置“刹车”。而肿瘤也正是利用了免疫细胞的这个“刹车”，导致免疫系统无法清除肿瘤细胞。PD-1这类免疫药物原本是想解除免疫细胞针对肿瘤细胞的“刹车”，但经常会出现事与愿违的情况，导致免疫系统过激，开始攻击自身的正常组织。在真实世界中，这些不良反应的发生率要比临床研究和文献报道中高得多。然而在各种炒作声中，这类药品的使用门槛却越来越低，很多医生又非常缺乏对不良反应的认识和处理经验。跟传统治疗的不良反应不同，免疫治疗造成的副作用往往是系统性的，如果不能及时辨别并采取有效措施就会有致命的危险。
对于医生和患者来说，需要快速判断患者出现的症状是否是免疫治疗的不良反应，以及不良反应的严重程度，提前掌握好处理不良反应的方法。但在临床上，免疫治疗副反应的鉴别诊断，是难中之难。这是因为对于不同的个体，不同的药物，不同的肿瘤，产生的不良反应都会不同，甚至出现的时间都不一样。如免疫相关性肺炎和感染性肺炎的鉴别诊断，肿瘤真进展和假性进展的鉴别诊断、以及其他并发症（肺栓塞）的鉴别诊断。此外，还有其他治疗导致的并发症、药物性损伤等也存在鉴别交叉点，需要临床医生有丰富的相关经验。而且这些不良反应在出现的时间上也没准儿，有时在用药的几天之内就会出现，而有时即使在治疗暂停数周甚至数月后也还是会出现。一旦出现免疫过激，患者整体状况很可能会迅速恶化，完全来不及采取措施。
PD-1造成超进展

我们应该清醒的认识到，目前人类对免疫系统的了解还很有限。像PD-1这类免疫药物，即便在2018年诺贝尔医学奖加持下被捧为“神药”，科学家对这类药物的工作机理也并没有完全搞清楚。这个治疗手段之所以被热炒，是因为它能够在貌似对其他手段（放化疗）都没有了应答的晚期病人身上再次制造了一个应答。但是最近随着PD-1的扩大使用（滥用？），超级进展的问题变得愈发突出。相比免疫治疗的副反应，超进展是更普遍而且更要命的。超进展是指在使用了PD-1抗体之后出现的肿瘤整体迅速进展导致死亡的情况。这个进展一般不只是原有病灶的增大，更多的时候是爆发多发转移和恶液质以及缩短生存。很多病例在使用PD-1抗体之后的两到三周内就会出现肿标翻倍的现象并且会伴随明显的炎症升高和体感的恶化。超级进展是比较普遍的现象大致占到使用PD-1的三分之一以上，比如早期临床试验结果CheckMate026 (>50%), Keynote042 (>30%)（下图）。


出现超进展是因为PD-1抗体与T细胞结合后会发生经典的抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）从而将T细胞清除掉。药厂宣称为了减少这个作用而对药物做了改进，但实际观察表明这种清除仍然会经常发生。同一个抗体对不同的个体的T细胞清除程度不同，我们根本就不能准确预测一个PD-1抗体会不会导致体内的免疫清除。各种证据指向免疫清除不但存在，可能也是PD-1抗体有效或者有害（导致超进展）的根本原因 -- 是的，PD-1抗体的工作机理并不是像主流医学认为的那样靠通过封闭PD-1/PD-L1之间的相互作用来解除所谓的负调控，而是通过清除部分T细胞来实现的特殊免疫激活模式（内稳态）。也就是说，PD-1造成应答和超进展，原因是一样的，都是因为清除了T细胞，区别在于清除的程度不一样。如果只清除一部分，免疫就会被激活，如果完全清除，就会造成超进展。现在主流普遍的将PD-1联合化疗（或者靶向药）一起使用，只是短期掩盖了超进展的爆发，并没有解决免疫被过度清除的问题，一旦停止化疗就会快速进展。因此，在没有确凿证据证明需要进行PD-1的治疗前，千万不要盲目使用。需要强调的是，不只是PD-1抗体，PD-L1抗体甚至CTLA-4也一样可能造成免疫清除。
PD-1的使用原则

明白了PD-1的工作机制，对PD-1的使用就会有几个原则可循：
（1）PD-1有效必须要有共存免疫的支持。如果连免疫都没有就不存在所谓的“解除”免疫抑制，更不存在“激活”免疫应答。直接观察是否存在共存免疫远比其他间接指标，比如肿瘤突变负荷（TMB）或者微卫星不稳定性（MSI）来的准确。在有共存免疫的病例中是否会出现超进展要看有多少T细胞会被清除，还要看清除之后能否及时恢复，更要看肿瘤转移的能力，这就会出现各种组合。总体临床观察下来，大部分病例使用PD-1应该是不获益的。
（2）PD-1具有扳机效应，没有必要连续使用。不但没必要，因为PD-1的清除作用，最好避免连续用。我们看到初期显示了应答病例，有一半都因为后来连续给PD-1而丧失应答转为超进展。实际上把PD-1的间隔拉开到一个月以上不会丧失获益的比例，反而有可能避免因为过度免疫清除而丧失应答。我们看到过给一次PD-1应答超过10个月的情况，甚至一次PD-1治疗后肿瘤稳定4年的情况。
（3）PD-1是否有效与肿瘤是否表达PD-L1无关，而是与肿瘤的结构有关。PD-1的效果是作用在T细胞上，而不是肿瘤细胞。PD-1通过清除部分T细胞来激活免疫，因而与肿瘤细胞是否表达PD-L1没有关系。在主流的一些临床试验中很多获益的病例也没有PD-L1的高表达，说明不是非要有PD-L1表达才可以使用PD-1抗体。其实，我们可以从病理报告中找到一些线索来帮助判断是否可以尝试PD-1治疗。根据我们的观察，低分化肿瘤往往有获益的机会，这包括一些低分化的腺癌和鳞癌以及一些神经内分泌癌（比如小细胞癌）等。中分化的腺癌，因为其自身结构上的特点，T细胞都处于间质中，很容易被PD-1这类抗体结合和清除，就不能使用免疫检查点抗体治疗，用了轻则无效，重则超进展。比如肺癌中可以使用TKI靶向药的病例大都属于这一类，另外还有些中分化结构，比如贴壁型，乳头型等等也属于这一类。其他常见的中高分化癌种还有肠癌，胰腺癌，胆管癌等。
（4）PD-1的使用要考虑到后面可能出现的免疫逃逸。临床上绝大多数PD-1获益的病例都不能治愈，都会在治疗后出现“耐药”，原因就是这个逃逸（因为把免疫可以识别的肿瘤细胞都杀死了，剩下的就是免疫无法杀死的），跟PD-1抗体是不是“及时”给药无关。一个最容易犯的错误就是认为耐药的出现是给药不及时，然后加大给药剂量或者频率。这样做只能更加清除有效抗肿瘤应答，因此不可取。正确的做法跟防止靶向药耐药一样，需要在PD-1抗体治疗高度有效的时候考虑到后面的耐药局面，考虑最大减负（例如手术），争取无瘤状态。
（5）在任何一个病例都要监控可能的超进展。在发生了免疫清除超进展的情况下，肿标远比影像要提前预警。所以一旦怀疑有可能出现超进展的情况下，要立即开始间歇化疗（两个月一次）来防止出现新的转移灶，然后等待共存免疫的恢复。
PD-1治疗实际上也是整个肿瘤治疗中的一部分，就像是交响乐中的一个新的乐器，有其动听之处，也有其局限性。比如说，很多人认为既然晚期无救的病例都可能通过PD-1治疗获益，早期的就更应该了。是这样吗？了解PD-1的工作机制就可以推测：恰恰是因为屡次的传统治疗激活了共存免疫，才会诱导肿瘤表达PD-L1，阻碍了最后对肿瘤的杀伤，造成越治疗肿瘤越反弹的局面。这个时候才会出现使用PD-1治疗后激活免疫，产生了对肿瘤的攻击这样的“奇迹”。如果是一个早期的病例，免疫还没有激活，或者干脆是一个没有共存免疫的病例，PD-1治疗怎么可能会有效？
但是也有很多时候，经过长期治疗，共存免疫已经消耗得差不多了，这个时候即便是把剩下的都激活，能够拼得过持续增加的肿瘤负担吗？最终的结局其实可以猜到：是把最后的子弹打光。之后呢？对于主流医院和医生，对于药厂没有之后了。奇迹已经完成：在肿瘤临床上，任何一个在其他药物都无效的情况下还能有效并延长生存的治疗都是好的，是挽狂澜于即倒。过去的化疗是如此，后来的靶向药是如此，现在的PD-1也是如此。同样，若干年下来，PD-1也会经历从极高的期盼到现实的回归这一过程。而真正需要做的是了解这个治疗的限制是什么？如果是共存免疫，就需要在开始治疗之前想清楚：怎么做能够最大限度地利用这个免疫，保护这个免疫。道理很简单：共存免疫这个是纲，纲举目张，剩下的就都是枝节了。
然已经看到这里了，就请帮忙“点赞”吧，让更多人也能看到  :)
认识癌症，了解癌症的基础知识，请关注专栏：
了解更多癌症个性化免疫治疗创新理论，请关注专栏：

原文地址：https://zhuanlan.zhihu.com/p/157588303