韩健：一滴血诊断肿瘤有多难？

千姿百态

最近在媒体上看到不少关于清华教授首次发现全新肿瘤标志物的报道，而且还说可以一滴血诊断肿瘤。其实，一滴血诊断xx病也是我的梦想，也是许许多多科学家的梦想。别人声称实现了我的梦，我当然要去看看到底是怎么回事。

首先，我觉得这个记者的报道标题有些问题：是清华教授的首次发现？还是肿瘤标志物的首次被发现？是全新的肿瘤标志物？还是旧的标志物被找到了新的用途？

这篇综述文章在2005年就阐述了Heat Shock Proteins 在肿瘤诊断，预后，和指导治疗方面的应用。文章中这个表格里列出很多Heat Shock Protein和各种肿瘤的相关性，其中包括Hsp90a：

美国NIH的这个官方网站对肿瘤标记物也有很好的描述：

“Tumor markers are substances that are produced by cancer or by other cells of the body in response to cancer or certain benign (noncancerous) conditions. Most tumor markers are made by normal cells as well as by cancer cells; however, they are produced at much higher levels in cancerous conditions. These substances can be found in the blood, urine, stool, tumor tissue, or other tissues or bodily fluids of some patients with cancer. Most tumor markers are proteins. However, more recently, patterns of gene expression and changes to DNA have also begun to be used as tumor markers. Markers of the latter type are assessed in tumor tissue specifically.

Thus far, more than 20 different tumor markers have been characterized and are in clinical use. Some are associated with only one type of cancer, whereas others are associated with two or more cancer types. There is no “universal” tumor marker that can detect any type of cancer.

我的理解是，清华的罗教授的贡献是把Hsp90a首次应用到肺癌的预后和疗效评估上上，而且研发了试剂盒，通过了药监局的审批，可以进入市场了。这的确是一个可喜的成果，需要一个团队多年的努力，其中的辛劳和艰难可想而知。

NIH网站也提醒人们注意肿瘤标记物的局限性：

（1）有时，非恶性疾病也能引起肿瘤标记物水平增高；（2）不是每个癌症病人都有肿瘤标记物的高表达；（3）不是每个肿瘤都有相关的肿瘤标记物。

这就回到话题了：利用一滴血诊断肿瘤有多难？

其实，这个问题可以被扩展成一个更一般性的问题，那就是，疾病诊断的信噪比。

所有临床诊断都有一个疾病信号和噪音的问题，诊断的特异性（特异性越高，假阳性率越低），敏感性（敏感性越高，假阴性率越低）和可重复性无不和信噪比有关。 象肿瘤标记物这样的指标，特异性天生就比较低（因为正常人也有表达，只是表达的量比较低），把敏感性提高一点点，噪音也跟着扩大，假阳性就出来了。

所以，把肿瘤标记物应用到临床上的一个最大的局限就是：因为信噪比不够突出，假阳性的问题就比较难解决。

不过，从肿瘤标记物的研究过程我们也能学到一个通用的诊断试剂研发思路：

（1）首先要通过各种各样的方法和技术，找到一批可以检测到的血清蛋白；

（2）建立一个精确度好，可重复性高的检测方法；

（3）组织一个大规模的临床验证，看有哪个血清蛋白在病人群体中表达的量比对照组有明显提高；

（4）在严格质控下批量生产诊断试剂（ELISA等），重新做前瞻性的临床验证（不能从冰箱里拿病人标本）。

这里面每一步都很难，得到临床报批就更是难上加难了。所以，即使报道有些不准确也无可非议，只要踏踏实实地去做，结果就应该得到认可，开发者就值得我们尊重，就值得庆贺。

正因为这条传统的诊断试剂研发途径有这么多的艰难险阻，我们才试图另辟蹊径，从免疫组库方面下手。从免疫组库测序入手，我们就避免了诊断技术上最棘手的两个 问题：特异性，敏感性。因为人患各种疾病，肌体的免疫系统都最先知道，非常特异性地诊断也早已做出，所以只要我们能去把那个诊断读出来就可以了。

肿瘤标记物等各种各样的病因学诊断，需要知道发病机理，拿到发病部位的标本，找到疾病特异性的指标（最好是只有病人有的指标），并能够反反复复地精确测量这 个指标；免疫组库测序类的诊断，我们可以暂时不去关心发病机理，不用拿到发病部位的标本，也不用找到特异性的蛋白，只要能把免疫组库准确地测量出来，答案 （可能）就已经在那里了。

这，就是我的梦想。不是一滴血，是一毫升血，许许多多不同种类的疾病都能得到诊断。

可是，前面提到的研发途径大体还是适用：

（1）研发一种覆盖率高，半定量的免疫组库测序技术；

（2）建立全自动技术平台​，并解决生物信息误差过滤技术难题；

（3）组织大规模临床验证，从病人群体中找到共性的免疫组库变化Signature.

（4）在严格质控下批量生产诊断试剂，重新做前瞻性的临床验证。

一滴血诊断肿瘤的确很难。可是经过大家的共同努力，希望在不远的将来能把它变成现实！