微流控芯片的就业前景如何，考研选择微流控方向性价比如何？

临床医师

来源：知乎
与人工智能，深度学习相比。微流控芯片是否具有更大的潜力。

原文地址：https://www.zhihu.com/question/495725651

华得森生物

在生命科学领域，微流控芯片通常指的是微流控器官芯片（Organs-on-chips,OOC或Microphysiological systems, MPS），而国内的微流控器官芯片前景较其他领域更可观。
一、推动微流控芯片发展的契机

1、FDA 现代化法案 2.0

国际上，2022 年 9 月29 日，美国参议院一致通过了“FDA 现代化法案 2.0”，该法案的第3209节题为“动物试验替代方案”（图1），修订了 FDA 要求对所有药物在人体临床试验之前，须在动物身上进行测试的规定。修改后，在适当的情况下，可以采用新的替代方法，来确定药物的安全性和有效性，以代替动物试验。



图1 FDA 现代化法案2.0的签署

2、是什么推动了政策的改变？

道德考虑是驱动因素之一，因为没有人希望百万计的动物（图 2）在不必要的情况下一直使用。而更有效地将新药推向市场的愿望，代表了另一个驱动力。数据显示，开发一种新药，通常需要10至15年的时间，平均投资10亿美元，至高可达60亿美元。此外，动物试验并总不能可靠地预测人类对药物的反应。90% 的药物在临床试验期间仍然失败，主要由于缺乏疗效或存在安全问题，而究其根本是传统的临床前模型未能预测人类的这些反应。



图2 将被用于动物实验的比格犬

另一方面，新药筛选不再仅仅是小分子药物，经过基因编辑的细胞、AAV病毒、siRNA、纳米抗体、下一代多肽等新药物模式（图 3），约占全部新药开发的 20%，这些对人类特定作用的模式，意味着动物模型不太适合进行测试。



图3 新的药物模式

另外，去动物化是国际上的一个趋势，减少、限制、替代的3R原则也正在各国逐步推行。
3、我国对微流控器官芯片的态度如何？

我国药品监督管理局药品审评中心 CDE 在 2021 年 11 月和今年 10 月都提出过对微流控器官芯片的指导意见，而且在 今年11月上旬，CDE 药理毒理学部孙涛部长也对器官芯片在新药研发中的作用也提出了宝贵的意见，这些意见表明了中国药品监管部门对于类器官和器官芯片等仿生模型技术的积极态度，鼓励通过此类技术平台进行药物体外测试和评价（图 4）。


二、微流控芯片的未来发展前景

下面表格（图 5）展示了微流控和OOC 领域发表文章数量趋势，逐年增加的文献发表说明了这个领域的关注度正在增加。



图5 微流控芯片(OOC&MPS)领域发表文章数量趋势

同时，有机构预测，到 2023 年，非动物替代检测的市场为规模将比现在增加 3 倍以上（图 6）。2019年，在一项器官芯片系统的经济效益研究中，独立第三方研究预测，器官芯片在药物研发流程中可节约所有研发成本（约为每年490亿美元）的26%（Franzen et al. 2019）。另外有一项调研显示，器官芯片作为一种替代动物实验的技术，未来其市场规模也会越来越大（图 6）。



图6 非动物替代检测市场预测

三、上海曼博生物提供微流控芯片整体解决方案

目前，国际上的器官芯片技术已发展10余年，形成了相对完整的产业链，可以大致将其分为三个环节，上游主要是一些仪器设备制造企业和提供技术、资金等支持的研究机构；中游主要是器官芯片供应商，这些器官芯片供应商不断地对技术、产品和服务进行完善、验证和创新，来满足下游客户的需求，下游客户主要包括药企、医院、高校、CRO、监管机构例如FDA等。国内器官芯片技术起步较晚，但也在不断的进步中，同样需要经历这样产学研结合的过程。全产业链中，中游器官芯片供应商发挥举足轻重的作用，因为这些企业需要不断地解决技术困境。
上海曼博生物医药科技有限公司是英国CN-Bio官方授权的中国代理商（图 7）。总部位于英国剑桥的CN Bio ，拥有与世界先进的合作者合作开发OOC技术超14年的经验，这些合作者有牛津大学、麻省理工学院、美国国防高级研究计划局、FDA等，可以带来整体解决方案，例如：多种规格的芯片（或定制）满足各种器官研究；经过验证的成套SOP、细胞和试剂盒，确保快速准确地得到实验结果，加快药物的研发进程。


总体而言，国内微流控芯片技术发展正处于起步阶段，国际先进技术的引进能够加速国内生命科学基础研究与药物研发，选择曼博生物，能够更快达成想要的结果。

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微流控(Microfluidics)指的是使用微管道 (尺寸为数十到数百微米)处理或操纵微小流体的系统所涉及的科学和技术，是一门涉及化学、流体物理、微电子、新材料、生物学和生物医学工程的新兴交叉学科。它可以将生物、化学、医学等领域分析样品的过程，包括制备、反应、分离、检测等基本单元集成到一块微米尺度的芯片上，并且自动完成分析全过程。因为具有微型化、集成化等特征，微流控装置通常被称为微流控芯片，也被称为芯片实验室(Lab on a Chip)和微全分析系统(micro-Total Analytical System)。
低脉动和稳定工作压力的体积流量输出是微流控的核心技术
这就需要泵，阀，传感，芯片等产品组成一个高精度稳定的系统。
以下介绍几款我们销售的微流控泵，阀，传感以及芯片等产品。
1.泵篇：



高精度注射泵（水平式）



微量精密注射泵（水平式）



高精度注射泵（垂直式）



无脉动微量注射器泵



压电微泵



微流控齿轮泵进口泵替代133kgq5223kgg7590kgq

微流控芯片未来一定会被深度产业化。这是源于目前市场需求的不可逆转、进程加快以及在某些重大领域下该技术的不可替代性。以生物医药为代表的新型经济很有可能通过它来实现对当前产业的转型升级，进而对整个经济产生深远的影响。

病理医师

导读

和义广业【行业分析】之微流控系列，将系统解读微流控芯片加工工艺、技术优缺点、医疗领域应用、市场现状、产业上下游、代表企业及未来发展趋势。本篇文章作为系列开篇将介绍微流控技术定义，总结芯片常用材料的优缺点，并列举分析加工工艺及操控技术。
▍微流控定义及应用领域

（一）微流控定义

提到实验室，我们想到的都是实验室里琳琅满目的器材设备，繁复而严谨的操作方式，而微流控技术是在一个几平方厘米的芯片中依靠外力或芯片材料自身的毛细现象实现液体在微观尺度上的精确混合、反应和分离。其与传统生物化学分析、微阵列生物芯片分析之间的比较如下表所示：



图. 传统实验室转换为微流控芯片实验室的示意图[1]

名称	传统生物化学分析	微阵列生物芯片分析	微流控芯片分析
	借助实验室内各种设备：离心机、恒温振荡器、PCR仪、培养仪、荧光检测仪等设备来完成生物化学分析。通常情况下，一次加样只能检测一种物质	包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片等，将大量待测物探针固定于固相芯片上，实现单次试验中多种物质的高通量检测	又称为芯片实验室，把生物、化学等分析过程的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成于芯片或卡盒中，采用流体驱动技术驱动微流体在检测卡上完成分析过程
优势	大型设备，大通量，适合中心实验室	单个样本的多项目检测	设备小型化、集成化，适合床旁检测
不足	设备昂贵，移动不便	灵敏度低	芯片成本高

微流控芯片主体结构分为上下两层片基，由聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、玻璃等材料所制成，其中包括了微通道，微结构、进样口，检测窗等结构单元，外围设备有蠕动泵、微量注射泵、温控系统、以及紫外、荧光、电化学、色谱等检测部件。由于需要驱动和控制微流体的流动，以及对于温度和自动化的控制等因素，制作时需要在微流控芯片上安置电器设备，这也是微流控芯片的必要部分（如图所示）。




图. 微流控结构示意图

由于芯片上包含有不同功能的通道、泵、阀、混合室、检测区等，改变了过去需要大型设备、定环境、复杂操作的要求，达到了高精确、高效率、低污染的效果，可以广泛应用于临床检验医学、生物化学和分子生物等领域[3][4]。
（二）微流控芯片常用材料、工艺及操控技术
1、微流控芯片常用材料

通过上面对微流控芯片的了解可以知道芯片制造材料的选择尤为重要，且应满足以下原则：
①材料有足够的化学和生物相容性，不能发生反应，否则会对芯片造成损害；
②材料具有电绝缘性和散热性，以便于更好进行作业；
③材料对于检测信号的干扰程度小，或者没有干扰；
④材料便于获得，且制作程序简单；
⑤材料具有良好的可修饰性，可产生电渗流或固载生物大分子。
微流控芯片的制作材料多种多样，下面就常用的聚合物和玻璃两种材料进行详细介绍。
（1）聚合物材料：

优势
种类繁多、原材料成本低、易于加工成型、适合大批量生产，多用于生命科学领域。目前的应用最广泛，如PMMA可用于荧光检测、环状烯烃共聚高分子（COP）用于PCR和荧光检测等。
不足
不耐高温、导热性能低、部分材料价格较高。
代表
PDMS材料：①透明性，对可见光与紫外光的可穿透性，可与多种光学检测器实现联用；②生物相容性、无毒性和透气性，可在细胞实验中使用；③柔韧性等。由于其上述显著优势而适用于基于生物的微流体应用，但其对非特异性分子的吸附能力可能会造成PDMS制成的微通道吸收有机溶剂和蛋白质，从而导致堵塞甚至细胞粘附问题。
PMMA材料：①良好的折射率，可以表现玻璃般的光学清晰度和透明度；②热塑性好；③具有良好的机械稳定性和化学电阻率；④价格便宜，重量轻，更具成本效益。但其不适合制造集成的柔性元件，如用于细胞培养的多孔，以及导电性和可拉伸的微流体传感器等。
（2）玻璃材料

优势
①透光性和电渗性良好，荧光背景低；②具有化学惰性且与大多数生物样品相兼容，因此能够保持良好的生物相容性；③允许涂层，表面通道易于修饰；④机械强度大，微通道的热变形小；⑤具有耐高压性。
不足
不透气且具有相对低的非特异性吸附；制备成本高、周期长；加工精度和键合封接工艺需要提升。
代表
熔融石英、硼硅酸盐、玻璃陶瓷、光敏玻璃
应用
玻璃微流控芯片的一大主要应用是毛细管电泳，此外还有片上反应液滴形成、溶液萃取等。
（3）其他材料

除此之外，还有硅、陶瓷以及纸等也在芯片的制作中扮演着重要的角色。

	优势	不足	应用
硅材料	1.良好的化学惰性和热稳定性2.使用光刻或蚀刻方法可以高精度复制出复杂的二维或三维微结构	1.易碎、不透光、电绝缘性差2.价格偏高	制作聚合物通道芯片时的模具
陶瓷材料	1.耐高温和较强的抗压强度2.采用刻蚀或激光加工即可制造出微通道，适合极恶劣条件使用	易碎、不透光性	航空、太空试验、极地考察等
纸	1.成本低2.具有很强的毛细管作用3.生物相容性好4.检测背景低，可在纸上开展比色分析5.使用后处理简单，不会造成污染	1.吸水性控制难度大2.加工精度低3.检测灵敏度低	生化检测（试纸条和利用纸材质设计的生化卡纸）、免疫检测（胶体金和类似纸层析的微流控芯片）

2、微流控芯片常用加工工艺

微流体通道的加工工艺有光刻和刻蚀技术、热压法、模塑法、注塑法LIGA 法和激光烧灼法等传统方法以及 3D 打印等多种手段，下面就光刻法和模塑法这两种常用的手段进行详细的说明。
（1）光刻和刻蚀技术[5]

光刻是利用光成像和光敏胶在微流控芯片的基片如硅、玻璃等材料上图形化的过程，其基本工艺过程包括：预处理、涂胶、前烘、曝光、显影、坚膜等。
①基片清洗
通过抛光、酸洗、水洗的方法使硅、石英或玻璃等基片表面得以净化，并将其干燥，便于后续光刻胶与基片表面的粘附；
②涂胶
在处理过的基片表面均匀涂上一层光刻胶；
③前烘
去除光刻胶液中溶剂，增强光刻胶与基片粘附以及胶膜的耐磨性；
④曝光
曝光是光刻中的关键工序，主要是用紫外光等透过掩模对光刻胶进行选择性照射，在受光照的地方，光刻胶发生化学反应，改变感光部位胶的性质，如图所示；


⑤  显影
把曝光过的基片用显影液清除应去掉的光刻胶，以获得与掩模相同（正光刻胶）或相反（负光刻胶）的图形，如图所示；



⑥坚膜
将显影后的基片进行清洗并烘烤，彻底除去显影后残留于胶膜中的溶剂或水分，使胶膜与基片紧密粘附，防止胶层脱落，并增强胶膜本身的抗蚀能力。


（2）模塑法

用光刻方法先制出阳模(所需通道部分突起)，然后浇注液态的高分子材料，将固化后的高分子材料与阳模剥离就得到具有微通道的芯片。其关键在于模具和高分子材料的选择，理想的材料应相互之间粘附力小，易于脱模。
制作过程：通过光刻在负光胶上得到图形，经显影烘干后直接作模具用；用聚二甲基硅氧烷浇注于由硅材料、玻璃等制得的母模上得到聚二甲基硅氧烷模具。
（3）其他方法

方法	过程
热压法	快速复制电泳微通道的芯片制作技术，适用于PMMA与PC等热塑性聚合物材料，其模具可以是直径小于50um的金属丝
软光刻技术	一种微图形转移和微制造的新方法，可制造复杂的三维结构及不规则曲面，主要应用于玻璃、陶瓷等材料，是一种便宜、方便，适于实验室使用的技术
激光烧蚀法	直接根据计算机数据在金属、塑料、陶瓷等材料上加工复杂的微结构，已应用于微模和微通道的加工，该方法步骤简便、不需超净环境，但有危险

3、微流体操控技术[7]

在微流体操控技术中，微流体的驱动和控制是实现对微量（纳升级至皮升级）液体精准操控的前提和基础，其控制方式种类众多，采用的原理和形式也不尽相同，按控制方式来说可以分为被动式和主动式两种。
被动式微流控，也叫自驱式微流控，其更多由自然力也就是液体本身在微管道中发生的毛细现象来控制，使液体产生定向的流动，该方式下只有微流没有控，所以对液体的控制并不是很精准，因此在日常中主要应用于简单的检测项目，如雅培美艾利尔的免疫诊断POCT仪Triage和微点生物的免疫诊断仪器mLabs均为毛细力驱动微流控。
主动式微流控是更被认可的“真正的”微流控，既有微流又有控，即定义中提到的通过芯片内部精密的反应室与阀门装置来精准控制液体流动。主动式微流控往往是为了满足更加复杂的实验过程要求的，比如分子检测等，其控制方式包括压力式、离心式、磁力式等，下面就压力式和离心式两种进行详细介绍。
（1）压力式微流控

利用气压或液压或气液压混合来控制液体在芯片中的运动，在微流控产业化中出现的相对较多，如图所示。压力式微流控企业包括：丹纳赫Cepheid的全自动分子诊断平台GeneXpert、罗氏诊断的PCR仪cobas Liat、Atlas Genetics用于传染病诊断的Atlas Genetics io、博晖创新的HPV分子诊断全自动分析仪、华迈兴微的微型化学发光分析系统M2等。




图. 压力式微流控示意图[8]

（2）离心式微流控

一般为对称盘式构型，利用旋转产生的离心力来驱动液体在芯片中的运动，在微流控产业中也占据着重要地位，如图所示。离心式微流控企业包括：美国爱贝斯（Abaxis）即时生化检测仪Piccolo Xpress、天津微纳芯科技的生化检测仪Pointcare M、博奥晶典的恒温扩增微流控碟式芯片检测平台等。




图. 离心式微流控示意图图. 圆盘芯片的整体实物结构图（左上）、圆盘芯片的底层结构（左下）圆盘芯片的整体结构（右）[9]

参考资料：
[1]资料来源：苏州汶颢微流控技术股份
[2] 视频来源：科炬生物
[3]WhiteSides G M．rnle giIls
a11d me fIlture ofIllicrofluidics[J]．Nature，2006，442(7101)：368-373．
[4]林炳承．微流控芯片的研究及产业化【J】．分析化学，2016，(04)：491499．
[5] 资料来源：霆科生物
[6] 视频来源：IVD原料世界
[7] 资料来源：科炬生物公众号
[8] 图片来源：科炬生物公众号
[9] 图片来源：Abaxis官网
作者声明：感谢本文参考资料作者，文中观点仅供参考，不恰当之处还望包涵指正，资料内容侵删。
作者：武瑾嵘
审核：李芳
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