微流控芯片?

千姿百态

来源：知乎
导师大方向是微流控，我现在还是研一跟着师兄做微量热，感觉这个学的很杂，也不知道找工作怎么样，

原文地址：https://www.zhihu.com/question/626270315

大力水手

一、器官芯片发展史

器官芯片的雏形可以追溯到20世纪80年代的微流体学研究。当时，科学家们开始研究微小尺度上流体的行为，并逐渐将这一技术引入生物医学领域。1990年，研究人员开始尝试将微流体学原理应用于细胞培养系统，旨在提高生物实验的精度和可控性。随着微电子制造技术和生物技术的不断发展，微流控器官芯片逐渐成为可能。
首个成功的微流控器官芯片出现在21世纪初，由康奈尔大学Michael L. Shuler博士等人提出利用芯片来构建和模拟人体组织微环境。
最经典的器官芯片是2010年发表在Science上的由哈佛大学的Ingber团队成功构建的肺器官芯片，该模型可以对微环境进行精准操控，如剪切力、张力、压力等。此后，各类器官芯片如肝脏、心脏、肾脏等相继问世，为官芯片的发展奠定了基础。


<hr/>二、器官芯片的概念与背景

器官芯片（Organ-on-a-Chip）是一种生物医学工程技术，旨在模拟人体器官的结构和功能，使用微芯片和生物学元件的组合。这一技术的发展是为了解决传统的细胞培养和动物实验在模拟人体生理过程方面的限制。器官芯片的设计灵感来自于集成电路芯片，但它的目标是模拟和复制生物体内器官的微环境。
器官芯片的主要组成部分有：
微流控芯片（Microfluidic Chip）： 这是器官芯片的主体，包含微型通道网络，负责控制细胞培养区域中的流体流动。微流控芯片的设计能够模拟人体器官中的血管系统，确保细胞可以获得适当的养分和氧气。
细胞培养区域：在微流控芯片中有专门的区域用于培养和维持细胞。这些细胞可以是特定器官的细胞，例如心脏、肝脏、肺等，以便模拟特定器官的生理功能。
生物传感器：器官芯片通常包含用于监测和测量细胞活动的生物传感器。这些传感器可以测量细胞的代谢产物、电信号、蛋白质表达等，提供实时的数据用于研究和分析。
微结构和支架：为了更好地模拟器官的三维结构，器官芯片可能包括微结构和支架，用于提供细胞附着的支持结构。这有助于细胞在更自然的环境中生长和相互作用。
外部控制系统：用于监控和调整器官芯片内部环境的外部控制系统。这包括控制流速、温度、压力等参数，以及记录和分析实验数据。
透明的材料：微流控芯片通常由透明材料制成，如PDMS（聚二甲基硅氧烷）或玻璃，以便研究人员可以直观地观察和记录细胞在芯片内的生长和相互作用。
<hr/>三、为什么要开发器官芯片技术

1.传统新药研发的途径有很多局限性，如研发时间长、研发费用高。

① 体外细胞培养通常为静态，且无法体现不同器官细胞间相互作用及物质交换对药物的反应。因此，这种简单刺激往往不能对人体应答进行完整评估。
② 由于存在种间差异，动物模型在细胞、遗传、免疫水平以及药代动力学方面的结果大有不同，很难从此模型中来推断人体对药物的真实反应。
2.新药研发在临床试验的失败率很高。

临床前药物失败的原因大多是缺乏疗效，但也有部分是由于药物或其代谢物的毒副作用。
3.器官芯片高仿生、高通量，有望更好的筛选有效低毒药物，减少药物研发成本。

器官芯片的优势在于小型化、自动化、高通量，能够在体外重现复杂的组织结构和功能，集成培养检测分析于一体。基于器官芯片系统对临床前药物进行筛选，即可预先检测潜在药物的疗效和毒副作用，高效筛选能够进入临床试验的药物，提高药物研发和筛选的成功率，降低新药研发的成本和周期。


<hr/>四、器官芯片与2D模型对比的优势

与传统的二维（2D）细胞培养模型相比，器官芯片具有多方面的优势，使其成为更先进、更真实的生物医学研究工具。以下是器官芯片相对于2D模型的一些主要优势：
生理相似性：器官芯片能够更好地模拟人体器官的三维结构和微环境，提供更接近真实的生理条件。相比于2D细胞培养，器官芯片更好地还原了组织和细胞之间的相互作用，使研究更具生理学和临床上的可靠性。
多维度模拟： 器官芯片可以模拟多种细胞类型和结构，以更全面地反映特定器官的复杂性。这包括不同类型的细胞、微血管网络、细胞-细胞相互作用等，提供了更全面的研究平台。
高度可控性：研究人员可以更精确地控制器官芯片中的环境参数，如流速、温度、压力等，以及模拟生理过程中的动力学变化。这提供了更好的实验控制，使研究更为准确和可重复。
药物筛选和毒性测试：器官芯片可以用于更有效的药物筛选和毒性测试，因为它更好地模拟了药物在真实生理环境中的代谢和效应。这有助于提高药物研发的效率和成功率。
减少动物实验：器官芯片的使用有望减少对动物实验的依赖，因为它提供了更适合研究的人体相关模型，同时尊重了动物福利和道德考量。
<hr/>五、器官芯片的主要用途

1.药物研发及筛选

器官芯片可用于研究药物的分布、吸收、代谢、药物毒性研究以及细胞对药物的刺激响应等以及用于评估新药的毒性、疗效和药代动力学。
例如：研究人员使用原代新生大鼠心肌细胞和高速阻抗检测组件制造了一个心脏器官芯片装置，以评估CMs对药物的反应。经维拉帕米(一种抗心律失常药物)作用后，CMs的收缩力和心跳率均下降，与已批准的维拉帕米药物的效果吻合较好，证明了心脏器官芯片在药效试验方面的功能。


2.疾病研究

器官芯片可用于重建人类部分疾病特征，研究发病机制。
例如：Wang等构建了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)模型的人类肝脏类器官芯片系统，研究其单纯性脂肪变性、炎症和代谢异常等生化特征。


3.个性化医疗

器官芯片可用于研究不同个体对药物的反应，为个性化医疗提供依据。Ingber团队利用肿瘤芯片进行癌症治疗研究。肿瘤芯片可以使用患者的肿瘤细胞，模拟肿瘤生长、治疗反应和耐药性。这有助于医生制定更个性化的癌症治疗方案。


<hr/>结语

随着技术的不断发展，微流控器官芯片将继续在医学领域发挥巨大的潜力。从微流体学的初探到现代微流控器官芯片的应用，这一技术已经成为生命科学研究的关键工具。未来，随着芯片设计的不断创新和技术的提升，微流控器官芯片有望在药物研发、疾病治疗等方面取得更大的突破。
<hr/>参考文献
[1] Huh D, Matthews BD, Mammoto A, Montoya-Zavala M, Hsin HY, Ingber DE. Reconstituting organ-level lung functions on a chip. Science. 2010 Jun 25; 328 (5986):1662-8.
[2] Lee H, Cho DW. One-step fabrication of an organ-on-a-chip with spatial heterogeneity using a 3D bioprinting technology. Lab Chip. 2016 Jul 5;16(14):2618-25.
[3] Wang Y, Gao Y, Pan Y, Zhou D, Liu Y, Yin Y, Yang J, Wang Y, Song Y. Emerging trends in organ-on-a-chip systems for drug screening. Acta Pharm Sin B. 2023 Jun;13(6):2483-2509.

长长的路

什么是微流控芯片？
微流控芯片，也称为芯片实验室（LOC），是一种允许在微米级微管中精确操作微量流体的芯片，以在微米级芯片上执行传统物理、化学或生物实验的各种功能。微流控芯片已经成为以单细胞分辨率研究生物系统的强大工具。同时，微流控芯片不仅可以广泛用于控制微滴的产生、微流控扩散筛选和蛋白质-配体相互作用的检测，还可以用于生物化学中的分子测定。
微纳流体芯片具有自动化程度高、效率高、产量高、小型化、低成本和超低的试剂消耗等优点。特别是在微纳流体的精确操作中，流体操作的精度可以达到纳升甚至飞秒，因此在生物学、医学、物理学和化学等许多跨学科领域具有巨大的研究潜力。


微流控芯片发展史
微流控芯片技术诞生于20世纪90年代，当时Manz等人成功地利用微流控芯片进行了体外细胞电泳分离，并实现了毛细管等效的重要功能，预示了微流控芯片在分析领域的巨大潜力。
1995年，美国国防部提出了一项针对士兵的手持式个人生化自检设备计划，这引发了国际社会对微流控芯片的极大兴趣。此后，越来越多的专家和学者认为微流控芯片可以发展成为分析化学的优秀平台，并将其命名为“微型全分析系统”（μTAS）。
2000年，哈佛大学的Mcdonald等人首次提出了一种基于PDMS（聚二甲基硅氧烷）作为工艺基底的软光刻方法，极大地简化了微流控芯片的加工过程，为微流控芯片加工的快速发展做出了巨大贡献。同年，Quake等人在《科学》杂志上发表了一篇题为“微流体大规模集成”的论文，将数千个控制阀和数百个反应器集成在一个芯片上，并使用微阀和微泵技术精确控制微流体流动。这篇题为“微流体大规模集成”的论文将数千个控制阀和数百个反应器集成在一个芯片上，并利用微阀和微泵技术精确控制微流体流动，引起了研究人员对微流体芯片技术应用的广泛关注和关注。
2006年，Daw等人在《自然》杂志上发表了题为《芯片上的实验室》的报告，从多个角度分析和解释了微纳流控芯片的发展和应用，并将LOC列为“本世纪七大技术”之一。这份题为“芯片实验室”的报告从多个角度分析和解释了微纳流控芯片的发展和应用，并将LOC列为“本世纪七大技术”之一。至此，芯片实验室的战略意义得到了学界和业界更高层次、更广范围的认可。


当微纳流体芯片上的通道尺寸从微米（µm）减小到纳米（nm）时，通道内的范德华力、静电力和毛细管力逐渐主导对流体的作用。这些力的综合作用产生了不同于宏观和微米流体的物理现象，例如与界面相关的热传递和大大增加的表面力，这激发了人们对纳米流体芯片的极大兴趣。
微流控芯片中常用的材料有哪些？
用于制造微流控芯片的材料可分为三大类。无机材料、聚合物和纸张。
无机材料：硅、玻璃、陶瓷
聚合物：弹性体[聚二甲基硅氧烷（PDMS）、热固性聚酯（TPE）微流体芯片
热塑性聚合物[聚苯乙烯（PS）、聚碳酸酯（PC）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）、全氟化合物（PFEP/PFA/PFPE）聚氨酯（PU）



微流控芯片的制备和加工方法




用于微流控芯片制备的更常见的处理方法有：1. 丝网印刷2.喷墨印刷3.紫外线光刻4.电子束光刻5.质子束写入（PBW）6.飞秒激光双光子直写技术
1. 丝网印刷。
作为一种传统的印刷技术，它成本低且简单，主要应用于电路板、医疗器械、服装等领域。随着微流体技术的发展，丝网印刷逐渐应用于微流体芯片的制备，以控制其工业生产成本。丝网印刷技术的设备要求不高，从而大大降低了微流控芯片的生产成本，而且加工步骤少且可重复，有利于微流控芯片工业化批量生产。
2. 喷墨打印。
其优点是速度快、自动化、成本低、环境友好等。喷墨技术可以将墨滴直接喷射到电路板上，实现精确的电路映射。
3. 紫外线光刻。
紫外光源具有波长短、光子能量高、加工分辨率高等优点，在高精度加工中得到了广泛的应用。在紫外线光刻过程中，材料吸收紫外线光子，从基态跳到激发态，引发随后的光聚合或光解反应。UV光刻的主要特点如下。
热影响面积小：紫外线光刻的加工原理是光化学反应原理，通过高能紫外线光子的直接照射破坏加工材料中的化学键，因此其热影响面积非常小，甚至没有热影响面积。
加工材料种类繁多：紫外光源光子能量高，因此可以加工一些可见光和红外激光无法加工的材料。
高分辨率：紫外线光源的波长通常可达395nm，因此衍射极限尺寸小于可见光带的衍射极限尺寸，因此分辨率高。它可以以200纳米或更低的精度进行处理，从而能够获得精确的微米和纳米结构。
UV光刻方法可分为UV掩模处理和UV直接写入处理。UV掩模工艺需要光刻胶掩模，而UV激光源是表面光源。UV掩模处理需要光致抗蚀剂掩模，并且UV激光源是表面光源，而UV直接写入处理不需要光致防蚀剂掩膜。
4. 电子束直接写入技术。
电子束直接写入是一种通过将高能电子束直接暴露在涂有光致抗蚀剂（光刻胶）的基板上来获得结构的处理技术。早在1965年就报道了使用电子束直接写入的100nm结构。电子束的波长很短，在100KV的加速电压系统下为0.12nm，根据阿贝衍射极限理论，直接电子束写入的精度可以达到纳米级。
电子束直接写入纳米结构与其他传统的纳米结构处理技术相比具有许多优势，如高分辨率、无掩模、长焦深以及通过计算机控制直接写入任意纳米结构的能力。电子束直接写入的主要缺点是由衬底和光致抗蚀剂凝胶层中的散射引起的相互邻近效应，这可能导致暴露区域中的吸收剂量不均匀。
5. 质子束直接写入技术。
质子束直接写入是一种纳米制造技术，通过将高能质子束聚焦到光刻胶中来直接处理纳米结构。质子束的穿透能力强于电子束，并且质子束的空间色散角也非常小，因此质子束直接写入可以产生具有高纵横比的纳米结构。
6. 飞秒激光双光子直接写入技术。
它是一种基于激光光源的加工方法，与其他传统的连续激光加工技术相比，脉冲宽度更窄，峰值功率更高，经常通过非线性效应与材料相互作用，加工精度可达百纳米以下，具有良好的三维加工能力，因此，它在微纳制造领域具有很大的优势。飞秒激光通过物镜会聚到达样品材料内部，由于材料以双光子或多光子吸收的方式与飞秒激光相互作用，因此只有激光焦点的中心区域与材料相互作用，从而打破了光学衍射极限，实现了高精度（分辨率<100 nm）处理。
我们提供微流控芯片加工设计服务，欢迎留言咨询。

华得森生物

在生命科学领域，微流控芯片通常指的是微流控器官芯片（Organs-on-chips,OOC或Microphysiological systems, MPS），而国内的微流控器官芯片前景总体来说是十分可观的。
一、推动微流控芯片发展的契机

1、FDA 现代化法案 2.0

国际上，2022 年 9 月29 日，美国参议院一致通过了“FDA 现代化法案 2.0”，该法案的第 3209 节题为“动物试验替代方案”（图 1），修订了 FDA 要求对所有药物在人体临床试验之前，必须在动物身上进行测试的规定。修改后，在适当的情况下，可以采用新的替代方法，来确定药物的安全性和有效性，以代替动物试验。



图1 FDA 现代化法案 2.0的签署

2、是什么推动了政策的改变呢？

道德考虑显然是一个重要的驱动因素，因为没有人希望，数以百万计的动物（图 2），在不必要的情况下一直使用。而更有效地将新药推向市场的愿望，代表了另一个驱动力。数据显示，开发一种新药，通常需要10至15年的时间，平均投资10亿美元，最高可达60亿美元。此外，动物试验并总不能可靠地预测人类对药物的反应。90% 的药物在临床试验期间仍然失败，主要原因是缺乏疗效或存在安全问题。根本原因是传统的临床前模型未能预测人类的这些反应。



图2 将被用于动物实验的比格犬

另一方面，新药筛选不再仅仅是小分子药物，经过基因编辑的细胞、AAV病毒、siRNA、纳米抗体、下一代多肽等新药物模式（图 3），约占全部新药开发的 20%，这些对人类特定作用的模式，意味着动物模型不太适合进行测试。



图3 新的药物模式

另外，去动物化是国际上的一个趋势，减少、限制、替代的 3R 原则也正在各国逐步推行。
3、我国对微流控器官芯片的态度如何？

我国药品监督管理局药品审评中心 CDE 在 2021 年 11 月和今年 10 月都提出过对微流控器官芯片的指导意见，而且在 今年11月上旬，CDE 药理毒理学部孙涛部长也对器官芯片在新药研发中的作用也提出了宝贵的意见，这些意见充分表明表明了中国药品监管部门对于类器官和器官芯片等仿生模型技术的积极态度，鼓励通过此类技术平台进行药物体外测试和评价（图 4）。



图4 国家监管机构CDE对微流控器官芯片的指导意见与态度

二、微流控芯片的未来发展前景

下面表格（图 5）展示了微流控和OOC 领域发表文章数量趋势，逐年增加的文献发表说明了这个领域的关注度正在增加。



图5 微流控芯片(OOC&MPS)领域发表文章数量趋势

2019年，在一项器官芯片系统的经济效益研究中，独立第三方研究预测，器官芯片在药物研发流程中可节约所有研发成本（约为每年490亿美元）的26%（Franzen et al. 2019）。另外有一项调研显示，器官芯片作为一种替代动物实验的技术，未来其市场规模也会越来越大（图 6）。



图6 非动物替代检测市场预测

卡卡

emmm我旁边的师兄，硕士期间是做微流控的。他说是因为硕士毕业找不到好工作，才来读博的

病理医师

现在微流控比较好的方向是生命科学和医学领域，对应于新冠药物类的开发，包含设备开发、配方开发等。在后续的3-5年内应该还是比较容易找工作或者是继续深造的。尤其是2023年10月的诺贝尔奖项是液滴微流控用于癌症治疗，会在国内引起3年左右的高潮。
微流控本身是一个多学科的交叉领域，涉及到很多方面，不过现在进入到微流控领域，应该不需要学习很多东西了，只需要锁定感兴趣的方向和具体的课题，然后持续的把结果做出来就可以了。
如果不是生命科学和医学领域，最好不要优先考虑纯微流控的研究方向。不过，如果是后续进入到企业工作，同时是工科专业，可以做一些设备类的开发，在找工作的时候，会比较有优势。当然，如果是做一些与微流控擦边的内容，也就是交叉内容，也是比较容易发表文章或者出版发明专利的。