连续流合成:光化学反应

微流控芯片

在光化学领域，连续流处理由于其均匀照射、增加光子传输和可扩展性等优点而普遍优于批量模式操作。因此，连续流光化学成为开发光化学的有效替代方案，使用定制或商业设备在数小时而不是数天内生产多克数量的产品。

贾米森(Jamison)小组报告了一个代表性的例子，其中利用了连续流装置有效处理二氧化碳等气体的能力，以及利用光化学快速筛选反应条件的能力。卓越的气液

混合和更好的反应混合物照射使得两个新反应得以被发现。在第一种情况下，报道了一种新的氨基酸合成方法，其中叔胺和二氧化碳气体在紫外线照射下被激活。

其次，该小组探索了这种在无金属工艺中有效对苯乙烯进行β-选择性加氢羧化的方法。该光羧化方案具有良好的选择性，可以为多种苯乙烯提供不寻常的抗马可夫尼科夫产物。作者将这种流动方法与必须将CO2气体连续引入溶液中的分批替代方案进行了比较。这导至反应时间更长、选择性和产率更低。最后，该流动方法在超过23个例子中得到了证明，包括不同取代的苯乙烯，具有中等至优异的产率和对单羧化产物的高选择性。

以类似的方式，气体和光化学的结合使Noel和同事实现了轻烷烃的令人印象深刻的光化学活化。这种方法利用气态试剂的加压来促进其在液相中的光化学反应。因此，在强化反应条件下，利用十钨酸盐催化的C(sp3)-H活化反应，成功地对甲烷、乙烷、丙烷和异丁烷等轻质烷烃进行了官能化。

此外，同一作者还采用类似的C(sp3)-H活化方法实现了不同烷烃的光催化羰基化。在这种情况下，流动技术促进了在高压下安全处理有毒一氧化碳气体。尽管在某些情况下获得了不同的产率，但使用传统的间歇技术很难实现涉及轻质烷烃、一氧化碳和光催化的转化。最近，一种流动装置也用于钨催化轻质烷烃与硝基芳烃的C-H胺化。这种新反应是分批开发的，但是，使用流动方法来增强传质并提高过程的整体安全性。

Polyzos 团队也将一氧化碳用于基于流动的光化学羰基化反应。这种气体的固有危害以及所需的高压很容易通过使用管中管流动反应器系统来解决。因此，作者在不同的合理设计的光化学羰基化过程中应用了这种策略。这最终导至苯乙烯与卤代烷的成功羰基加氢酰化反应，提供了40多个实例，大部分收率都很好到极好。一氧化碳的精确添加与短停留时间相结合，从而提供了良好的化学选择性和优异的官能团耐受性。此外，还发现了一种新的芳基卤化物和烷基卤化物的羰基化酰胺化过程，涉及铱催化剂的高度还原性第二激发态。通过获取大量酰胺产品(包括天然产物和复杂实例)证明了这种转变。此前，同一作者还报道了在加压一氧化碳气体存在下利用烯丙氧基束缚的苯重氮盐进行光催化自由基羰基化反应以获取2,3-苯井呋喃。

不溶性底物、试剂或催化剂的处理是连续流动过程中广泛认可的挑战。为此，Barham 及其同事制备了9,10-二氰基蒽的类似物，作为一种溶解度更高、更有效的氧化光催化剂。然后在三烷基胺的新的N-CH3氧化反应中进行了探索，在O2存在下生成N-甲酰胺。在对再循环流系统进行短暂优化后，作者选择了连续流设置，以受益于改进的气液混合和反应混合物的辐照。其潜在机制值得注意，因为它涉及从光诱导SET 到能量转移的变化，然后是下游的HAT 步骤。总共合成了18种新化合物，收率中等至良好，表现出良好的官能团耐受性和后期官能化的机会。在C-H活化反应领域，Ackermann 和同事将锰催化与流动光化学结合起来。这里的流动对于批处理模式处理来说再次至关重要，因为它可以利用更好的辐照，从而提供更高的产率和更好的催化剂性能。最终，开发了一种强大的锰催化(杂)芳烃 C-H 芳基化反应，以良好到优异的收率提供了30多种化合物。

上面强调的例子展示了通过在高压下安全有效地使用气体并结合流动模式下的光催化来发现新反应的场景。通过小型化流动化学，从而在强化条件下提供优异的光子转移和气态反应物的微混合。发现新光化学反应的另一种方法是基于使用流动反应器装置用紫外光直接激发适当共轭的底物。可以利用它来生成短寿命的反应中间体，从而触发新的级联反应，从而生成新型产品。

正如 Baumann及其同事所报告的，这种方法最近在发现流动中的新光化学级联的背景下得到了证明。利用带有查尔酮的炔烃，从而产生了一种短暂的卡宾，该卡宾被附近的芳环系统捕获，以提供可分离的环庚三烯，并最终形成复杂的复合物。通过一系列周环反应生成环丁烯。

此外，流动光化学最近作为合理设计新程序的强大工具而受到关注，其基于已知的光化学反应，这些反应受益于更环保的条件、加速的反应筛选和更好的流动照射以产生各种目标化合物。

一个代表性的例子是Aleman 及其合作者合成α-氨基酰胺衍生物。基于已知的自由基加成概念，开发了一种所需α-氨基酰胺的新台成方法，与类似的间歇工艺相比，流程提供了巨大的改进，包括伸缩的可能性 胺的水解。此外，Rueping 和同事确定了流动条件，以在绿色 LED 照射下使用玫瑰孟加拉作为光催化剂来开发C-H官能化和交叉脱氢偶联反应。虽然这些转化在概念上并不新颖，但利用流动方法可以使用绿色光和良性光催化剂提高了这种化学的绿色证书。因此，尽管反应时间相对较长(流动中约20小时，而批量中需要3天)，但仍获得了10种不同底物的良好产率。 以类似的方式，Fang和Tranmer 报道了不同的流动光环化反应，避免了使用金属和多步骤序列。流动化学的有效使用实现了所需的转化，并快速获得了一系列不同的菲啶酮、噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮和苯并[h]-1,6-萘啶-5(6H)-ones具有潜在的生物学意义。

关于工业主导的涉及流动光化学的新反应的进展，主要趋势是对已知程序的改造，但使用更环保、易于扩展和高效的方法。一个代表性的例子是Jansen 致力于开发新的光化学金属催化交叉偶联方法。在大多数情况下，这些研究从批量探索开始，目的是将条件转移到发生最终优化的未来流程中。在此背景下，报道了可见光诱导的镍催化根岸反应。除了前面提到的流动光化学相对于间歇式的所有优点之外，作者还强调了新制备的有机锌衍生物的使用以及仅需要2mol%的镍催化剂。因此，以中等至优异的收率生成了20多种产品，并且还演示了超过8小时的放大操作。此外，还可以将底物范围扩大到该转化历史上不成功的底物。在本例中公开了蓝光加速的钯催化程序，进一步将范围扩大到另外31种化合物。

随后，Janssen和Noel小组合作报道了可见光促进的铁催化Kumada-Corriu 偶联。流动处理的使用提供了一种快速且可扩展的方法来获取各种化合物(最多27种化合物)良好到优异的收率)，具有良好的官能团耐受性，并包括富电子芳基氯，在使用其他方案时通常需要更多的强制条件。

强调流动光化学在识别更可持续条件方面的价值的其他应用包括Ley小组和诺华团队合作开发的光氧化还原C(sp2)-C(sp3)交叉偶联反应。这里流动光化学是用于克服与三氟硼酸钾盐相关的问题以及类似批量方法的可扩展性有限。这项工作展示了使用可见光和易于获得的硼频哪醇酯作为30多种底物的底物的有效交叉偶联，具有良好到优异的产率。

Janssen 和 Kappe 小组的一组研究人员报告了通过芳基卤化物和Boc保护的肼之间的镍催化光氧化还原偶联来流动合成芳基肼。经过初步批量实验后，大部分筛选和优化都是在连续流动模式下进行的其中包括美国能源部的一项研究。演示了十种不同的基材，包括两种放大样品，显示了工艺的稳健性并避免了镍沉淀的问题。

最近，通过 Lilly 和 Kappe 团队的合作，报道了使用原位制备的重氮酸酐对芳烃进行光诱导的C-H 芳基化。所需的重氮酸酐是通过一种新的光化学途径从苯胺中生成的，该途径不需要中间体重氮盐。尽管探索是批量开始的，但作者很快采用了流动处理，以利用更好的辐照，从而最大限度地减少副产物的形成。然后以中等至良好的收率合成了一组17种不同的化合物。

最后一个案例研究证明了学术界与工业界合作的价值，涉及有氧光化学C(sp3)-H 氧化。来自Noěl 小组和艾伯维(Abbvie)的团队报告了使用分子氧和十钨酸盐光催化的这种转变。经过短暂的批量探索后，作者利用流动化学来改善混合和照射，从而实现更高的产量。这导至大量底物通过高效的流程处理转化为相关酮，而这在批量模式下是无法实现的。

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