国自然热点—线粒体调节炎症的五大机制

医学研究

线粒体调节炎症的机制是一个复杂的过程，涉及多个信号通路和分子交互。以下是对线粒体调节炎症机制的清晰归纳：

• 线粒体DNA（mtDNA）的释放与先天免疫激活：
  
  
  • 当线粒体受到损伤或功能障碍时，mtDNA可以从线粒体中被释放到细胞质中。
  • 释放的mtDNA包含大量CpG岛，其结构能被Toll-like-receptor 9（TLR9）识别，进而激活NF-κB信号通路，导至促炎基因（如TNFα、IL-6）表达升高。
  • mtDNA还可以直接激活NLRP3炎症小体，进而激活caspase-1信号通路，促进IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的释放。
    
    
• 线粒体抗病毒蛋白（MAVS）与信号转导：
  
  
  • MAVS主要定位于线粒体外膜上，作为抗病毒信号的重要平台。
  • 在病毒感染时，MAVS能够启动先天免疫反应，通过信号转导级联引发炎症反应。
    
    
• 线粒体损伤相关分子模式（DAMPs）与炎症：
  
  
  • 线粒体成分和代谢产物，如mtDNA、活性氧（ROS）等，可以作为DAMPs在释放到胞质或细胞外环境时促进炎症。
  • 当线粒体受损或细胞死亡时，这些DAMPs会积累并驱动炎症反应。
    
    
• 线粒体自噬与炎症调控：
  
  
  • 线粒体自噬是一种细胞内的保护机制，用于清除受损或功能异常的线粒体，以防止过度的炎症反应。
  • 然而，当线粒体自噬机制受损时，可能导至炎症反应的加剧。
    
    
• cGAS-STING信号通路与干扰素反应：
  
  
  • mtDNA可以激活环GMP-AMP合酶（cGAS），进而激活干扰素反应刺激物cGAMP相互作用因子1（STING1）信号通路。
  • 这会导至下游IRF3诱导的I型干扰素基因表达上调，进一步调控炎症反应。
    
    

线粒体通过多种机制调节炎症反应，包括mtDNA的释放、MAVS的抗病毒信号转导、线粒体DAMPs的积累、线粒体自噬的调控以及cGAS-STING信号通路的激活等。

参考文献：

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O'Neill LA1, Kishton RJ, Rathmell J. A guide to immunometabolism for immunologists. Nat Rev Immunol. 2016; 16(9):553-65.

Dela Cruz CS1, Kang MJ, Mitochondrial dysfunction and damage associated molecular patterns (DAMPs) in chronic inflammatory diseases. Mitochondrion. 2018; 41:37-44.