文献分享 | Nature：天津大学首次提出肿瘤特异性自触发式热电异质结介入治疗结直肠癌，开创智能诊疗新篇章

科研顾问

结直肠癌是指发生在结肠、直肠的恶性肿瘤，是世界第三大常见癌症，同时也是第二大癌症死亡原因。由于我国近年来居民生活水平提升，饮食结构的改变，结直肠癌的发病率也在逐年上涨，中国已经成为结直肠癌发病率和死亡率最高的国家之一。

因此，天津大学2021级硕士研究生袁雪及其导师姬晓元教授于《Nature Communications》发表题为“Self-triggered thermoelectric nanoheterojunction for cancer catalytic and immunotherapy”的研究成果。首次提出肿瘤特异性自触发式热电异质结介入治疗结直肠癌策略，在智能医用材料的基础上创新性地融合生物医学、材料科学与物理化学，开创了“人材交互”智能诊疗新篇章。

研究概要：

外源激发要求和电子-空穴复合是限制催化疗法应用的关键因素。作者首先水热法合成“效应元件”Bi0.5Sb1.5Te3（BST）正六边体，然后利用表面修饰工程在BST表面原位合成CaO2“纳米开关”，构建具有特异性识别肿瘤细胞的热电异质结介入治疗制剂。暴露于TME后，CaO2涂层发生快速水解，释放Ca2+、H2O2和热量。由此产生的BST NSs上的温差启动热电效应，驱动活性氧的产生。H2O2不仅可以作为ROS生成的底物补充，还可以失调Ca2+通道，阻止Ca2+外排。这进一步加剧了钙超载介导的治疗。此外，Ca2+促进DC成熟和肿瘤抗原呈递，促进免疫治疗。值得注意的是，CaO2 NP包被在正常细胞中水解非常缓慢，释放Ca2+和O2而不产生任何不良反应。肿瘤特异性自触发热电纳米异质结联合催化治疗、离子干扰治疗和免疫治疗在雌性小鼠中表现出良好的抗肿瘤性能。

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材料的主要机制：

结直肠癌细胞特异性微酸环境介导CaO2纳米开关1分钟内快速裂解释放热、Ca2+、H2O2。热直接激活BST热电效应引导电子-空穴分离与迁移，催化O2还原为ROS，诱导肿瘤细胞凋亡；Ca2+介导钙超载离子干扰疗法，增加肿瘤细胞渗透压，致使肿瘤细胞裂解的同时激活DC细胞成熟，引发肿瘤免疫治疗；H2O2不仅可以增强催化产生ROS介导肿瘤细胞氧化损伤，还可以关闭肿瘤细胞钙离子通道，加剧钙离子超载与免疫治疗效率。分别通过静脉注射、直肠灌注两种不同给药策略，结果均展示出了高效的结直肠癌抑制效率。

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其次，作者分别在体外模拟肿瘤微环境、肿瘤细胞等实验中验证了自触发式热电异质结的肿瘤细胞选择性与特异性，实现了结直肠癌细胞的氧化损伤、钙离子超载、线粒体损伤、DNA损伤以及细胞凋亡等多种效应。由于正常细胞无法扣动开关，所以在正常细胞内没有检测到明显的不良反应，进一步证明了此策略的高效与安全性。

   

接着，BST正六边体不仅具有良好的热电转化效率，还赋予了纳米制剂优异的荧光、光声、CT成像功能，能够精准表征纳米制剂的体内分布，并可以用于肿瘤诊断。

最后，在小鼠皮下瘤模型、原位结直肠癌模型中，分别采用静脉注射与直肠灌注两种给药途径验证自触发式热电异质结的抑瘤效率。结果表明：无论是静脉注射还是直肠灌注，都显示出了优异的结直肠癌治疗效果，小鼠肿瘤生长速度大幅度降低、存活率也得到了大幅度的提升。与此同时，新疗法的生物安全性至关重要。由于正常细胞偏中性以及肠道偏碱性的微环境无法触发CaO2纳米开关的快速裂解，所以保障了此策略极高的生物安全性。本研究深入探讨了此疗法、此制剂的生物安全性，此外，直肠灌注策略可以有效避免纳米制剂的全身大循环，进一步降低了纳米制剂长期滞留所引起的安全性顾虑。智能材料设计、简便制剂合成、多样给药方式为临床结直肠癌的治疗提供了新的借鉴。