文献分享 | 《Cell》发布细胞死亡综述：凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡

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2024年1月18日，在CELL上发表了一篇题为“Cell death”的重磅综述。

这篇Cell杂志综述深入探讨了细胞死亡的多种途径及其在疾病发生发展中的作用。文章从线虫模型出发，回顾了细胞凋亡（Apoptosis）的发现历程，并详细介绍了哺乳动物细胞凋亡信号通路中关键蛋白的功能和相互作用。随后，文章扩展到其他细胞死亡形式，包括外源性凋亡、坏死性凋亡（Necroptosis）、焦亡（Pyroptosis）和铁死亡（Ferroptosis），并分析了这些途径的信号机制、疾病相关性以及潜在的治疗策略。

以下是对这篇综述的解读：

一、细胞死亡的多样性与重要性

细胞死亡并非简单的“死亡”，而是指一系列有序的生物学过程，旨在清除受损、衰老或不再需要的细胞。根据死亡方式的不同，细胞死亡可分为两大类：

◆ 非裂解性，免疫沉默的：例如细胞凋亡，细胞在死亡过程中不破裂，并通过“eat me”信号吸引吞噬细胞清除，从而避免引发炎症反应。凋亡在发育、免疫耐受和组织稳态中发挥着至关重要的作用。

◆ 裂解性，促炎性的：例如坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，特点是细胞在死亡过程中破裂，释放细胞内容物，引发炎症反应。这些死亡方式在抵御病原体入侵中发挥着重要作用。然而，这些死亡方式若过度激活，也会导至疾病的发生。

总之，细胞死亡是一个复杂的生物学过程，它对于维持多细胞生物体的健康至关重要。

据估计，一个成年人每天有惊人的1011个细胞经历程序性细胞死亡，这相当于我们一年的整个体重。过少的细胞死亡会导至过度增殖疾病，如癌症，而过多的细胞死亡则导至退行性疾病，如神经退行性疾病。

二、内源性凋亡：从线虫到哺乳动物

内源性凋亡是细胞内在压力（如DNA损伤、应激）触发的细胞死亡途径。文章以线虫模型（C. elegans）为切入点，回顾了细胞凋亡的发现历程。

◆ 秀丽隐杆线虫内源性凋亡通路

秀丽隐杆线虫（C. elegans）的内源性凋亡通路主要受CED-9和CED-4蛋白的调控。CED-9蛋白是BCL-2同源蛋白，它能够与CED-4蛋白结合，抑制CED-3蛋白的活性，从而阻止细胞凋亡的发生。

当细胞受到内在压力时，例如DNA损伤或应激，EGL-1蛋白（哺乳动物中的BH3-only蛋白）的表达会上调。EGL-1蛋白能够与CED-9蛋白结合，释放CED-4蛋白，从而激活CED-3蛋白，进而引发细胞死亡。

◆ 果蝇内源性凋亡通路

果蝇的内源性凋亡通路主要受DIAP1和Dronc蛋白的调控。DIAP1蛋白是BCL-2同源蛋白，它能够通过蛋白酶体降解Dronc蛋白来抑制细胞凋亡。

当细胞受到内在压力时，例如DNA损伤或应激，Reaper、Hid和Grim等BH3-only蛋白的表达会上调。这些BH3-only蛋白能够与DIAP1蛋白结合，释放Dronc蛋白，从而激活Dronc蛋白，进而引发细胞死亡。

◆ 哺乳动物内源性凋亡通路

哺乳动物的细胞凋亡通路更为复杂，主要受 BCL-2 蛋白家族成员的调控。BCL-2 蛋白家族成员包括促凋亡蛋白（如 BAX、BAK 和 BOK）和抗凋亡蛋白（如 BCL-2、BCL-XL 和 BCL-W）。促凋亡蛋白能够切割线粒体外膜，导至线粒体内容物释放到细胞质中，从而促进细胞凋亡。抗凋亡蛋白能够与促凋亡蛋白结合，抑制其活性，从而维持细胞存活。

当细胞受到内在压力时，例如 DNA 损伤或应激，BH3-only 蛋白（如 BIM、PUMA 和 tBID）的表达会上调。BH3-only 蛋白能够与抗凋亡蛋白结合，释放促凋亡蛋白，进而引发细胞死亡。

秀丽隐杆线虫、果蝇和哺乳动物的细胞凋亡通路在进化过程中逐渐复杂化，但都涉及到 BH3-only 蛋白与抗凋亡蛋白的相互作用，以及线粒体内容和半胱天冬酶的释放。这些通路为理解哺乳动物细胞凋亡通路提供了重要的基础。

三、外源性凋亡和坏死性凋亡

外源性凋亡和坏死性凋亡主要受细胞表面死亡受体和炎症相关配体的调控。FAS/FASL信号通路和TNF/TNFR1信号通路是两种主要的细胞表面信号通路。

◆ FAS/FASL信号通路：FAS受体是一种细胞表面死亡受体，当FASL（FAS配体）与FAS受体结合时，会引发一系列信号级联反应，最终导至caspase-8的激活。Caspase-8进一步切割下游的底物，例如BID，引发细胞凋亡。FASL主要由细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞产生，并用于杀伤靶细胞。FAS/FASL信号通路在清除病毒感染细胞和肿瘤细胞中发挥着重要作用。

◆ TNF/TNFR1信号通路：TNF主要由免疫细胞产生，并参与免疫应答和炎症反应。当TNF与TNF受体(TNFR1)结合时，会引发一系列信号级联反应，最终导至NF-kB和MAPK信号通路的激活。NF-kB和MAPK信号通路可以促进促炎基因和存活基因的表达，例如细胞因子、趋化因子和抗凋亡蛋白，在调节免疫反应和炎症反应中发挥着重要作用。

当caspase-8活性受到抑制时，TNFR1信号通路可以促进细胞坏死性凋亡。TNF结合TNFR1后，可以激活RIPK1和RIPK3，进而引发细胞坏死性凋亡。RIPK1和RIPK3形成复合物，并进一步激活MLKL，导至细胞膜形成孔洞，引发细胞肿胀和破裂。细胞坏死性凋亡是病原体防御的一种机制，坏死性凋亡的细胞会释放炎症因子和DAMPs，引发炎症反应，吸引免疫细胞清除病原体。

FAS/FASL和TNF/TNFR1信号通路在细胞凋亡和细胞坏死性凋亡中发挥着重要作用。它们在病原体防御和炎症反应中发挥着重要作用，但也需要严格调控，以防止过度炎症和免疫缺陷。

四、焦亡

焦亡是一种细胞膜 Gasdermin 家族蛋白形成孔道，导至细胞内容物释放和细胞破裂的细胞死亡方式。焦亡是免疫系统中重要的防御机制，可以清除病原体感染的细胞，并引发炎症反应。炎性小体 (Inflammasome) 和 GasderminD (GSDMD) 在焦亡中起着关键作用。

炎性小体是一种由多种细胞因子和炎症相关受体组成的蛋白质复合物，它可以被病原体相关分子模式 (PAMPs) 或损伤相关分子模式 (DAMPs) 激活，进而募集 caspase-1，引发细胞焦亡。

GasderminD (GSDMD) 是焦亡的关键执行蛋白。GSDMD 被 caspase-1 裂解后，可以形成孔道，导至细胞内容物释放和细胞破裂。GSDMD 孔道可以导至细胞内离子梯度崩溃，水分涌入细胞，最终导至细胞肿胀和破裂。GSDMD 孔道还可以释放大量的促炎 DAMPs，例如 IL-1β 和 IL-18，引发炎症反应。

NINJ1 是一种跨膜蛋白，它可以通过形成纳米盘状结构来介导细胞膜破裂，从而促进焦亡。NINJ1 主要在焦亡细胞中表达，其寡聚化可以导至细胞膜形成孔洞，加速细胞内容物的释放和细胞的破裂。

五、铁死亡

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引发的细胞死亡方式。与焦亡和细胞凋亡不同，铁死亡不涉及 caspase 的激活，而是通过脂质过氧化直接损伤细胞膜，导至细胞死亡。

细胞对铁死亡的敏感性取决于其合成可氧化膜磷脂的能力、铁离子的可获取性以及限制活性氧的内在机制。

Erastin和RSL3是两种常用的铁死亡诱导剂，它们可以抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性，从而促进铁死亡。

六、细胞死亡的灵活性与疾病相关性

细胞死亡途径并非孤立存在，它们之间存在交叉对话和调节机制，这种灵活性使得细胞可以根据不同的环境信号和生理需求选择不同的死亡方式。细胞死亡的灵活性在疾病发生发展中起着重要作用，许多疾病的发生发展都与细胞死亡途径的异常相关。

细胞死亡的灵活途径是细胞生物学中一个重要的研究领域。深入了解细胞死亡途径的交叉对话和调节机制，以及它们与疾病的相关性，将有助于开发新的治疗方法，以治疗与细胞死亡相关的疾病。

七、未来研究方向

细胞死亡研究取得了巨大进展，但仍有许多问题需要解决。未来研究方向主要集中在以下几个方面：

◆ 细胞死亡途径的时空调控：需要更深入地了解不同细胞死亡途径在人体疾病中的激活时间和部位。

◆ 细胞死亡通路激活标志物：需要开发更灵敏、特异的细胞死亡通路激活标志物，以便在临床样本中检测。

◆ 靶向治疗：需要开发更有效、更安全的靶向治疗药物，以治疗与细胞死亡途径相关的疾病。

◆ 细胞死亡途径与其他细胞过程的关系：例如，研究细胞死亡途径与细胞代谢、细胞迁移和细胞免疫的关系，可以帮助我们更好地理解细胞死亡途径在细胞生命活动中的作用，并开发更全面的治疗方法。

◆ 细胞死亡途径的进化：例如，研究不同物种中细胞死亡途径的差异，可以帮助我们更好地理解细胞死亡途径的进化历程，并开发更适应不同疾病的治疗方法。

结语

细胞死亡是维持多细胞生物稳态和抵御病原体入侵的重要机制，但细胞死亡途径的异常激活或抑制会导至多种疾病。深入研究细胞死亡途径的分子机制和疾病相关性，将为开发新的治疗策略提供理论基础