清华大学化学工程系：微反应器内的有机合成前沿进展

微流控芯片

微反应器一般是指特征尺寸为微米至百微米级的微型反应器，是微化工系统的核心设备之一。与传统的釜式反应器相比，微反应器在危险或易燃易爆产品的合成过程及快反应过程中体现出独特优势。凭借其优异的传热传质性能，微反应器技术使这些危险化工过程变得更精准、更高效、更安全，具有重要的工业应用价值，也是化工领域的重点发展方向之一。本文主要介绍了近年来微反应器技术在医药、农药、染颜料合成等精细化工领域的进展，重点综述了在霍夫曼重排、环加成、重氮化和偶合、烷基化、氮氧化等典型“强放热快反应”有机合成方向的研究进展，并展望了其发展前景。

化学工业是我国的经济支柱产业之一，但因为其“高污染、高能耗、高物耗”等问题仍面临着发展与污染的矛盾。在实现“碳达峰，碳中和”双碳目标的大背景下，迫切需要开发新工艺、新方法、新技术以降低化工过程中的能耗物耗从而实现绿色可持续发展。化工过程强化技术具有节能环保、低能耗、集约化的优势，是解决这一问题的重要手段。过程强化包括设备强化和方法强化，典型的强化方式包括设备小型化和过程集约化等。其中，出现于20世纪90年代的微化工技术兼具这两方面的特点。与传统化工技术相比，微化工技术利用微尺度下独特的流动与传质特性，强化传质传热性能，提高反应效率和产品质量，保证化工过程的安全性，具有广阔的应用前景。

微反应器技术高效的微尺度混合特性、良好的传质和传热性能和本质安全的特点决定了其特别适用于因反应速度快或者放热量大而有危险性的化学反应，如重氮化反应、加氢反应、硝化反应等。因此，对于医药、农药、染颜料等精细化工领域涉及的霍夫曼重排、环加成、重氮化和偶合、烷基化、氮氧化等典型“强放热快反应”过程，采用微反应连续化工艺可将反应产生的热量迅速移除，有效避免局部过热，减少副反应的发生，更能够防止由于热量积聚而产生飞温现象，降低反应失控风险，有望实现生产过程的高效、绿色和安全。本文将重点介绍近年来有关上述几类反应在条件优化和过程强化方面的最新研究进展，并展望其发展前景。

1 霍夫曼重排反应

霍夫曼重排反应于1881年由德国著名化学家Hofmann发现，该反应通常是指伯酰胺在卤素和碱作用下发生重排，经异氰酸中间体生成比反应物少一个碳的伯胺的反应。该反应是制备许多医药中间体的关键反应，具有重要的研究价值。此外，霍夫曼重排反应也可以用来制备各种氨基功能材料，这些材料在医药、吸附、催化等众多领域都有广泛的应用。

目前工业生产中霍夫曼重排反应的反应设备主要是釜式反应器。采用釜式反应工艺时，考虑到卤素试剂的高活性和强腐蚀性，通常采用两段工艺保证反应过程的安全进行。其中,第一阶段是低温反应，目的是将原料伯酰胺通过卤化反应转化成异氰酸酯中间体。第二阶段是高温反应，是使异氰酸酯中间体转化为最终产物。工业生产常用工艺虽然可以获得较高的产率，但仍存在如下问题。第一，反应耗时长，生产效率低。第一阶段的低温反应过程虽然能有效防止由于卤素试剂的高活性而带来的危险，但导至反应时间过长，生产周期大大增加，生产效率不理想。第二，高能耗，高物耗。由于釜式反应器的换热能力有限，反应过程中需要大量的冷却水，导至了能耗的提高；长时间低温反应也会使反应的选择性降低，副产物增多，产生废水增加，导至物耗提高。第三，反应的系统稳定性差，安全风险高。尽管两步法工艺流程降低了生产过程的危险性，但反应釜较差的换热性能仍然导至整个系统的鲁棒性差，一旦物料或反应条件出现偏差，极可能导至产品质量下降，甚至出现爆炸危险。

微反应器技术可有效解决上述三个问题并展现出高效性和稳定性两大突出优势。微反应器的换热性能与传统釜式反应器相比高1~2个数量级，在换热方面的显著优势允许采用一步法工艺完成整个霍夫曼重排过程，减少了反应步骤，缩短了反应周期，具有高效性的优势。其次，微尺度下的连续流动过程对传质和混合效果有明显强化，能够大幅增加工艺的稳定性。目前，微反应器技术应用于霍夫曼重排过程已有许多研究进展。如图1所示，Huang等以环丙甲酰胺(CPCA)、NaClO和NaOH为原料，连续高效合成了环丙胺(CPA)，通过优化反应温度和停留时间，产率可达到95%~96%，反应时间仅需4 min，缩短为釜式工艺的1/30。

加巴喷丁是一种由霍夫曼重排反应合成的常用抗癫痫药物，其经典的合成工艺为低温取代—高温重排的两步法工艺。由于低温取代过程是强放热过程，反应温度往往低于0℃以确保过程的安全性，反应时间较长。Huang等借助微反应器，利用1,1-环己基二乙酸单酰胺(CDMA)、NaClO和NaOH为原料，合成了抗癫痫药物加巴喷丁，微反应器结构如图2所示。他们系统研究了物料浓度、反应温度和停留时间等关键因素对反应过程的影响规律并对反应条件进行了优化，在停留时间为400 s、反应温度为45℃时，产率可达到97%。该工艺流程利用微反应的强换热性能保障了高温下取代反应的安全高效进行，实现了加巴喷丁的高效安全制备。目前也有研究者使用微反应器平台探索新的卤化剂在霍夫曼重排反应中的应用，Gambacorta等以三氟异氰尿酸（TCCA）为卤化剂与水杨酰胺反应连续合成2-苯并 唑啉酮，当反应温度为22℃，停留时间为0.5 min时，就可以得到99.5%的转化率和97.6%的主产物收率。TCCA是一种超高反应活性的卤化剂，一旦反应中出现局部过热的情况，就会导至烷基段发生取代副反应，影响选择性。在这一过程中，微反应器的高效传热保障了反应环境中温度均匀分布，实现了高转化率和高收率的优化结果。微反应连续合成新工艺不但可以大大提高霍夫曼重排反应的效率，大幅缩短反应周期，提高安全性和生产效率，同时也可以用于安全高效探索新的反应体系，尤其是高反应活性的反应体系。

2 环加成反应

为了实现双碳目标中碳排放量净值降低的目标，除了减少CO2的排放量，CO2化学转化制备精细化学品也是重要的研究方向之一。CO2可转化为各种高附加值产品，包括环状碳酸酯、 唑烷、甲醇等。其中，利用CO2与环氧化合物加成由于其100%的原子经济性而成为重要的研究方向之一。其产物环状碳酸酯可应用于非质子极性溶剂、二次电池电解质、合成某些化学品的中间体和聚合物的前体等领域。

环加成反应具有绿色环保，产品附加值高的优点，然而其反应工艺流程的设计尚存在困难。首先，环加成反应的控制步骤为CO 2在液相催化剂中（常常为离子液体）的气-液传质过程，这一过程需要较高的气体压力，在传统釜式反应器中进行缓慢，因此反应效率低，耗时长，且由于压力过高存在安全隐患。其次，由于离子液体具有高催化活性，一旦在反应器内混合不均匀将导至局部过热，进而可能造成环氧基中间体发生爆炸，面临严重的安全风险。微反应器作为合成平台，在环加成反应过程中有独特的优势。第一，微反应器内的气-液相间传质速度高出传统釜式反应设备一个数量级以上，能够有效解决反应速度受气-液传质控制的问题。第二，微反应器优异的混合和传热性能可及时移走反应热，避免产生局部过热的现象，加快反应速度，缩短反应周期。

基于上述优点，本课题组采用微反应器技术以绿色无污染的非金属基离子液体催化剂对环氧丙烷和CO2的环加成过程进行了系统的研究，重点优化了反应条件并揭示了反应动力学规律。Wu等以微反应器为反应平台，以离子液体为催化剂将环氧丙烷与CO2反应合成碳酸丙烯酯，反应过程和设备示意图如图3所示。通过调控相比、温度和压力等反应条件，在仅40 s的停留时间条件下，碳酸丙烯酯收率达到98%以上。而使用类似催化剂的釜式反应工艺中，需要6 h的反应时间才能达到90.7%的产率。此工作证明了微反应器技术可大幅缩短碳酸丙烯酯合成的反应周期，提升反应效率，减少副反应。

微反应系统也可以用来揭示CO 2环加成反应的动力学规律。Wu等利用微反应器平台对上述反应的动力学规律进行了系统的研究，揭示了可能的反应机理，并指出该反应速率与环氧丙烷浓度、CO2相对浓度和催化剂的浓度均为线性关系，得到了表观动力学方程。此研究结果可以用来指导微反应器中环加成反应的反应条件优化，反应机理如图4所示。也有研究者利用微反应器为平台，探索了新的CO2环加成反应催化剂的催化效果。Li等合成了一种以纳米二氧化硅为载体无卤素的离子液体催化剂，用微反应器平台测量了其催化效果并研究了催化动力学。该工作中，微反应器的重要作用是以其高传质性能尽量消除外扩散对于催化效果的影响，测量催化过程的本征动力学。从上述研究工作可以看出，微反应器由于其高传质传热性能，对于CO2环加成一类的气-液多相反应过程具有良好的适应性，在反应条件优化，反应机理探索和新反应过程的设计方面均有独到的优势。

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