微流控技术在微球制备方向的应用

微流控芯片

以微米或纳米度量的微球，是生物制药、体外诊断等领域不可或缺的核心基础材料，有着极大的制备和应用难度，曾被《科技日报》列为 35 项“卡脖子”关键核心技术领域之一。国家多个部门在联合发布的《医药工业发展规划指南》中，明确要重点发展微球在内的高端制剂、发展高端制剂产业化技术。

工业级产能问题逐被攻破，微流控制备微球迈上发展新台阶。此前利用微流控技术进行微球制备多在科研界探索但尚未在产业界落地，最大的问题在于产能。单个通道的微流控芯片每小时的微球生成量不超过500μl，这一通量能够满足科研需求，但却无法满足动辄几千上万升的工业化场景。

从反应到生产，微流控制备微球开启微流控技术发展新时代。不同于检测领域将微流控芯片作为耗材使用，微球制备将微流控芯片作为生产工具，完成从芯片实验室（Lab-on-Chip）到芯片工厂（Factory-on-Chip）的角色转换。

与此同时，生产型微流控芯片不同于传统反应型微流控芯片，在芯片的材质、使用寿命、温度耐受度、有机溶剂耐受度、通量、通道均匀度、键合度等方面均有更高的要求。

比如反应型微流控芯片作为耗材，用完即弃，对使用寿命无要求，但作为生产工具，芯片的使用寿命显著影响生产成本和流程复杂度，需要多种手段将芯片的耐用性和耐久性提高至工业级标准。

反应型微流控芯片反应和操作往往在室温或低温下进行，对芯片基材和涂层的耐高温无要求，但生产型微流控芯片需要处理高温高压和高粘度复杂流体，对微流控器件和微流控芯片的设计要求极高。

微流控芯片制备微球，高性能、弥补传统生产方式短板。

传统微球制备方式无法实现精确调控，不能满足市场日益复杂和多样化的微球需求。传统的微球制备以釜式反应为主，将原料和试剂投入反应釜中，通过控制转速、温度和反应时间，以获得目标微球产物，整个过程在一个宏观的反应环境下进行。这种制备方式相对简单，经过多年发展已进入成熟的商业化应用阶段。

但微球制备是微观层面的反应，微球成球过程往往伴随着复杂的物理剪切和化学合成，反应试剂中的多种组分也会影响成球的过程和效果，宏观的釜式反应无法实现精确调控。

当微球需求日益复杂和多样化，市场需求端对微球性能和制备工艺提出更高要求，釜式反应愈难满足产业需求。

多种新微球制备方法出现，其中微流控技术有望同时解决微球制备过程中微观控制和宏观量产这对矛盾。在市场需求的推动下，微球制备技术快速前进，出现了包括膜乳化、喷射法和微流控生产等多种新型微球制备方法，均能制备高均一度的微球。

但目前膜乳化法的大规模生产能力还有待验证，全球范围内如日本SPG、英国 Micropore等上述公司又牢牢掌握着上游膜材供应。采用喷射法制备的微球，其生产效率较低、生产过程中微球易于粘连形成堵塞，产出微球的耐压性能目前还有较大进步空间。

微流控制备微球具有高性能，同时弥补传统微球制备短板。以琼脂糖微球为例，在微流控生产技术出现以前，琼脂糖微球主要采用乳化搅拌法在反应釜中完成生产，这种方法生产的基球往往需要筛分来获得需要的粒径，不仅产率低，粒径方差往往也在 50%以上。

mRNA 疫苗生产的公认核心控速步骤是脂质溶液与 mRNA 水相在微流控芯片或T 型连接通道中混合，以获得脂质包裹的mRNA。2018 版《FDA脂质体技术指南》明确指出，脂质体的平均粒径和粒度分布是脂质体药品的关键质量属性和质量标准。在质量控制上，需保证批次间的重现性和稳定性，保证脂质体粒径均一，必须严格控制在几十纳米的量级，药物包封率须在90%以上。而过去20多年，产业内没有合适的方法解决这些问题，直到微流控技术的出现。利用微流控芯片可实现尺寸可调的具有良好单分散性和封装效率的LNP 药物微球制备。

打破中高端微球进口垄断，微流控芯片制备微球能满足市场复杂多样化定制需求，生产效率提升且成本下降。

目前生命科学/生物技术/生物制药领域不同功能不同结构的微米级关键材料高效稳定精细化生产方式欠缺，导至进口垄断，非常多的行业卡在某些关键技术节点上，而此类材料正是微流控可生产制造的范围。

相比传统制备技术除了具有制造粒径均一、粒径分布集中的直接产球能力、小粒径层析微球的制备能力外，基于微流控技术进行微球制备，还具有快速开发不同粒径、不同材质、不同结构微球的定制化能力，以及制造出双层或多层材质包裹的复杂微球。

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