挑战达尔文的狂想：有缺陷的人类基因组

临床医师

人类大脑能够应对其神经元内散布的众多基因组变异。人类的奇思异想很少会像人类纯朴的自身完美性假设那样被科学无情地否认掉。Charles Darwin就曾经通过证明“劣等创造物”是人类进化过程中的“远房亲戚”，从而否认了其中的一组自身完美性假设。然而，达尔文进化论（Darwin’s theory of evolution）最终还是支持了现代人类提出来的一个狂想——人类细胞基因组是进化过程中高度优化的终产物。目前，基因组测序技术从多个水平上向这一观点提出了挑战。McConnell等人在本期期刊第632页中指出，人类大脑的神经元中存在着大量的体细胞突变。

人们通常都认为，基因组测序可以通过揭露病因性的遗传缺陷（即在无缺陷性分子功能的背景之下显得格外醒目的突变），从而解释疾病的发病原因。但是全基因组分析却告诉我们，功能障碍在生物体内随处可见。每个人的基因组中都遍布着罕见的与常见的结构变异，包括长基因组片段的缺失。每个人的基因组中也“潜伏”着平均120个基因失活性变异，其中大约有20个基因变异能使其基因的两个拷贝都失去活性。基因组测序并不是在完美分子功能的背景之下准确找到单个突变，它反而会产生一个自身特有的大海捞针式的问题：从更大数量的、在每个基因组中都存在的功能性变异中区分出哪些变异是与疾病真正相关的变异。研究者们目前已经清楚地认识到，除了简单的单基因疾病以外，如果想全面认识复杂性疾病的遗传性病因，就需要对成千上万名患者的基因组进行测序，并确定众多患者的基因组中所共有的遗传变异模式。

目前许多研究也发现，基因组也会携带着大量的明显错误（体细胞获得性基因缺失、复制及其它变异），被传递到细胞之中。这些研究结果在细胞增殖相关性疾病中更为明显；这些疾病会任由突变的基因组进行克隆扩增。随着年龄的增长，许多人的血液会变得越来越具有克隆性，而这些扩增的克隆通常会含有大范围的基因缺失与复制；该克隆类型是人类在生命后期罹患肿瘤的一大危险因素。而与肥大和增殖相关的疾病也是由能激活细胞生长通路的体细胞突变所引起的（下图），例如由AKT3基因功能获得性体细胞突变所引起的大脑生长过度综合症。

而健康成年人体内那些看似正常的细胞又是何种情况呢？这些表面正常的细胞可能比想象中更容易“潜藏”较大的体细胞获得性拷贝数变异。例如，30%的皮肤成纤维细胞都存在有基因组CNV。大脑的原位试验表明，个体细胞内存在着大范围的拷贝数改变。

McConnell等人运用单细胞基因组分析技术，再次打击了人类描绘自身生物体运作方式理想模型的意向。他们首先探寻了由人类诱导多潜能干细胞分化而来的神经元基因组中的遗传变异。神经元基因组经扩增后，被杂交到单核苷酸多态性阵列上，最终他们找到了若干个CNV。研究者们所观测到的17种基因组改变都是“单独发生的事件”——由同一种hiPSC细胞系分化而来的多个神经元内都没有这些基因组改变。

McConnell等人随后观测了亡故者额叶皮质脑组织中的基因组变异情况，其他研究者们已经检测过这一脑区域的非整倍体性与其它形式的体细胞遗传变异情况。McConnell等人对来源于三个不同大脑的110个细胞进行了基因组测序，结果表明大约一半的神经元都携带有体细胞CNV。这些基因缺失与复制所涉及的范围小到约3 Mb，大到整个染色体。少数神经元（大约15%）却拥有73%的已发现的CNV。

与重组神经元中的CNV一样，大脑神经元中所观测到的CNV也是独立事件——没有一个CNV是发育阶段的早期事件。在其它个体中，这些变异可能在发育谱系的较早期阶段出现，并成为细胞的重要组成部分。这些变异可能是智力障碍、发育迟滞，乃至更为严重的自闭症的部分遗传性病因——尽管体细胞突变似乎不太可能解释高度遗传性疾病，例如精神分裂症与躁郁症的大部分病因。

McConnell等人所观察到的结果可能与其它的、关于有丝分裂细胞如何复制其基因组的最新发现息息相关。细胞会特意小心谨慎地对其基因组中的转录活跃区域进行结构化复制，随后才会匆匆忙忙地完成转录沉默染色质的复制过程。复制错误（包括点突变与较大范围的CNV）倾向于集中在这种迟复制DNA上。这就意味着细胞对这些未使用的基因组部分的复制过程最“漫不经心”了。因此，一个重要的研究方向是探索体细胞CNV对神经元所用基因的影响程度，以及这些突变如何影响神经细胞的生理特征。

大脑可能是最能应对神经元内散布基因组异常的一大器官。大脑在发育过程中会产生过量的神经连接，随后还会除去那些非功能性神经电路组成元件的突触。在成熟的神经电路中，功能失调性神经元所发挥的作用很小；我们甚至可以想象得到，异常的神经元被创造性地整合到一起了。尽管神经元中的体细胞突变可能会颠覆我们的传统观念——神经元应该是所有人类细胞中最完美的细胞，但是我们应当牢记，人类认知过程的最大成就就是“让数以万计的神经细胞以动态方式共同工作与重新连接”这一自然特性。

其他人通常会以完成并进入下阶段任务的名义，给予我们这样的建议——“不要让完美成为良好的敌人”，从而让我们接受有瑕疵的产物。由此看来，这是自然界很久以前就采用了的实践方法。