干货分享 | 带你快速入门JAK/STAT signaling pathways信号通路

生物科研实验室

Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）途径是一种进化上保守的信号通路，由细胞因子刺激激活，使细胞外信号通过细胞膜传递到细胞核，引起DNA转录的改变，在几个关键的生理过程中发挥作用，包括造血、分化、代谢和免疫调节。在结构上，JAK-STAT途径涉及跨膜受体、受体相关的胞质酪氨酸激酶（即JAK）以及信号转导和转录激活因子（即STATs）。JAK蛋白家族包含四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。STAT家族由七个蛋白质组成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。



JAK - STAT信号通路最早是在干扰素相关的转录激活研究中发现的。随后，在大约20年的时间里，JAK - STAT信号通路的组成和发病机制的大致轮廓逐渐完成。超过50种细胞因子，包括干扰素( IFNs )、白细胞介素( ILs )和生长因子，已被证明在JAK - STAT信号传导中发挥作用，以实现细胞分化、代谢、存活、稳态和免疫反应的调节功能。一旦受体与细胞外配体结合，JAKs就会启动受体的酪氨酸磷酸化并招募相应的STATs。磷酸化的STATs随后二聚化并进入细胞核调节特定基因的转录。这一过程能够使外界信号快速传递到细胞核，从而调节生物和病理过程。


01、THE JAK-STAT FAMILY


非受体型酪氨酸激酶JAK家族由4个蛋白组成：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每个激酶作为细胞因子信号传导的细胞内接头蛋白发挥作用。JAK3主要在造血细胞中高表达，而其他成员在许多组织中广泛表达



JAK蛋白由FERM、Src同源结构域( SH2 )、假激酶和激酶结构域组成。FERM结构域具有由F1、F2和F3亚结构组成的三叶草结构。FERM和SH2结构域主要负责JAK与受体的结合。假激酶结构域调节激酶结构域的活性，这对于受体酪氨酸的磷酸化是必不可少的，从而导至下游分子的进一步磷酸化。四个结构域可以进一步分为七个分区，称为JH1 - 7。



STAT蛋白是JAK下游的信号分子。STAT家族成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。STATs由N端结构域和卷曲、螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2结构域和转录激活结构域组成。当受体酪氨酸被磷酸化后，胞浆中的STATs被招募到活化的受体上，一个STAT酪氨酸被磷酸化，导至STAT二聚体的形成。STAT二聚体随后作为转录因子复合物的组分进入细胞核，促进特定靶基因的转录，然后STATs在细胞核中去磷酸化并返回细胞质。在STAT家族中，STAT3被认为在从质膜到细胞核的信号传递中起着核心作用，使其成为药物开发的一个有前途的靶点。