国自然热点 | 核糖体生成，下一个最有潜力股

生物科研实验室

研究背景


核糖体生成是一个复杂的过程，包括rRNA转录、rRNA剪切、rRNA修饰、核糖体组装和前核糖体的输出，涉及三种RNA聚合酶、大约80种核糖体蛋白和大约200种非核糖体转录作用因子。核糖体生成在细胞核仁开始，在细胞质中结束。核仁的大小和密度会根据蛋白质合成的需求发生变化，而核仁纤维蛋白的表达和RNA聚合酶I的丰度通常用于反映核糖体生物合成的活性。



在癌细胞中，参与核糖体生成的基因经常会发生突变，增加的癌变风险。越来越多的证据表明，过度活跃的核糖体生成推动了肿瘤细胞生长和增殖，成为癌症发生和转移的核心因素。目前在核糖体生成相关基因中，只有XPO1和MTOR已被批准作为多发性骨髓瘤和乳腺癌的药物靶点。因此，了解这些改变对病理机制的贡献，将有助于寻找新的抗癌靶点。



一些化疗药物或靶向药物，如5-氟尿嘧啶、顺铂、奥沙利铂、放线菌素D和PARP抑制剂，已被证实通过干扰核糖体生成来发挥作用。此外，一些通过诱导DNA损伤杀死癌细胞的疗法实际上也通过多种机制损害了核糖体生成。尽管少数抗肿瘤药物可以抑制核糖体生物合成，但这些药物主要针对核糖体生物合成的早期阶段，如rRNA转录和前rRNA加工。因此，在开发针对核糖体生成基因的抗肿瘤药物方面仍有很大的发展空间。



目前有许多癌症基因的相关研究，而且已经开发了不少基于基因集或特征评分进行肿瘤相关分析的算法。但是，针对人类癌症中参与核糖体生物合成的基因进行的系统分析仍然缺少，在癌症中有效、具体地量化核糖体生物合成活性的算法仍然缺乏。

数据方法


数据：来自TCGA/GTEx数据集的14,645个样本的转录组数据   

13种癌症类型包括917,294个细胞的单细胞转录组数据   

方法：GO富集分析，ssGSEA，DESeq2， cnv分析，相关性分析

结果


核糖体生成评分算法的开发

找到核糖体相关的GO通路和其中富集的331个基因，根据DepMap上的RNAi/CRISPR screening 数据选出了251个核糖体相关的基因
接下来，作者根据ssGSEA开发了新算法，非核糖体相关的基因为背景基因。将关键基因按表达量排序，然后进行富集打分。为了检验这个打分方法，作者将TCGA-BRCA和CPTAC中的150个样本用这个方法进行打分，然后用得到的评分与RRP1，FBL，NOP56，USP36等可以用于评价核糖体合成活性的基因的表达量做相关性分析。