小白学药 | 药审中心部分59道技术答疑汇总

虾米

1.问：药品注册审评期间，如何申请药品通用名核定？

解答：对于在审的注册申请，经技术审评认为需要进行药品通用名核定的，由药审中心提出并以发补或发函方式通知申请人进行药品通用名核定。申请人也可致函药审中心，提出通用名核定申请。

2.问：对于境外已上市生物制品，是否可以通过一次性进口用于临床试验参照药？

解答：根据《关于临床试验用生物制品参照药品一次性进口有关事宜的公告》（2018 年第 94 号）符合以下条件、用于临床试验参照药的生物制品，可予以一次性进口。（一）国内已经批准注册，但药品研发机构或者生产企业无法及时从国内市场获得的原研生物制品；（二）国外已上市、国内尚未批准注册但已获批开展临床试验的原研生物制品。

3.问：对于单药已获批临床试验的两个及两个以上新分子实体联合用药的，应如何申报？是否可免于提交此前已提交的申报资料？

解答：考虑到上述单药均未上市，应分别按照新的临床试验申请申报，并互相关联。如此次申请与单药申请重复的药学资料可免于提交（但临床混合用药的情况除外）。但联合用药药理毒理评价需结合单药研究数据进行分析。因此，药理毒理部分资料应按要求提交。

4.问：对于境外已上市的治疗艾滋病的新药，是否可以提交境外取得的临床试验数据直接申报品上市注册申请

解答：对于境外已上市的治疗艾滋病的新药可以按照《关于优化药品注册审评审批有关事宜公告》（2018年第23号）第二天的要求进行审评和受理，申请人经研究认为不存在人种差异，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报品上市注册申请。

5.问：生物制品申报生产时，如药学研究资料、药理毒理研究资料与临床试验申报资料无变化，是否可免报？

解答：对于非生物制品1类注册申请，应按照《药品注册管理办法》（局令第28号）附件3要求，治疗用生物制品完成临床试验后报送资料项目1-6、15和29-38，预防用生物制品完成临床试验后报送资料项目1、2和12-18。对于生物制品1类注册申请，应按照《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）相关要求进行提交。

6.问：进口药品申报资料是否全部翻译为中文？

解答：根据《药品注册管理办法》，全部申报资料应当使用中文并附原文，其他文种的资料可附后作为参考。中文译文应当与原文一致。

7.问：审评过程中，主体变更的情况，该如何申报？

解答：对于在药品注册申请审评审批过程中，申请人机构名称发生的变更，可按以下不同情况分别处理。  （一）如申请人主体不变，按照总局《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（食药监药化管〔2015〕122号）的要求，申请人可以提交公文方式向该药品注册申请的受理部门提出变更申请，由相应受理部门审核处理（如原省局受理的由省局报药审中心修改申请信息；如由药审中心受理的，药审中心审核后直接修改申请信息）。  （二）如申请人主体发生变更，但不涉及技术变化（如实际生产地址不变）。参照上述“（一）”办理。（三）如申请人主体发生变更，且涉及技术变化（如实际生产地址变更等）。应由变更后的相应主体按照补充申请申报，该补充申请受理后与在审的药品注册申请关联审评审批。

8.问：对于原研曾在国内上市且国内已有多家同品种上市的化学仿制药注册分类判断

解答：此类情况，考虑到该品种已有中国人的完整和充分的安全性、有效性数据作参考，可按化学药品新4类进行申报。

9.问：进口生物制品在中国进行国际多中心临床试验，是否允许同步开展I期临床试验？

解答：根据《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》〔2017〕35号，在中国进行国际多中心药物临床试验，允许同步开展I期临床试验，取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求，预防用生物制品除外。

10.问：临床试验申请是否适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》？

解答：临床试验申请也可适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》。

11.问：以药品为主的药械组合产品如何申报？

解答：依据《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》〔2009〕16号，申请人根据产品属性审定意见，以药品作用为主的药械组合产品，需申报药品注册，并在申请表中注明“药械组合产品”。同时，需按照《药品注册管理办法》、《医疗器械注册管理办法》等相关法律法规提交申报资料。

12.问：对于进口药品再注册申请，能否同时申报增加药品规格的变更？

解答：此类情形不能同时申报。按照《关于进口药品再注册有关事项的公告》[2009]第18号，进口药品再注册不应同时申报改换产地、增加药品规格的补充申请，改换产地、增加药品规格必须按照补充申请的程序单独申报。

13.问：变更进口药品的注册代理机构如何申报？

解答：根据《关于进口药品注册受理工作有关问题的公告》〔2015〕162号，改变进口药品的注册代理机构，属于补充申请第28项，应申报备案申请。

14.问：受理通知书、补正通知书、缴费通知书等能否按照申请表/登记表中的通讯地址邮寄？

解答：目前，受理通知书等均邮寄到申请表/登记表中的注册地址。如申请人拟按通讯地址或其他地址接收上述资料，请在申请表/登记表的“其他特别申明事项”中予以注明。

15.问：已获得I期临床试验批件，现已完成Ⅰ期临床试验，后续如何申报？

解答：按补充申请方式申请后续Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

16.问：《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》（国际食品药品监督管理总局令第35号）规定：“对于以国际多中心临床试验数据提出免做进口药品临床试验的注册申请，符合规定的可以直接批准进口”  。申请人应在什么时候提交该品种核定药品通用名的申请？

解答：对属于35号令规定的过渡期情形的注册申请，申请人可在审评过程中以公文方式向我中心提出申请，我中心将按程序转由国家药典委核定通用名。

17.问：对于FDA批准的新剂型产品（505b2途径），且橙皮书显示该产品为RLD和RS，如申请进口注册，应按5.1还是5.2类申报？

解答：按照当前法规，此类情形可按5.1类进行申报。

18.问：改变进口药品制剂所用原料药的产地，应按何种事项申报？

解答：制剂变更原料药产地，可能对制剂的质量造成一定影响，建议按需技术审评的补充申请进行申报。

19.问：化学药品生产过程中的干燥方式由盘式干燥变为流化床干燥，属于几类变更？

解答：生产过程中的干燥方式由盘式干燥变为流化床干燥，对产品质量可能产生显著影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，属于Ⅲ类变更。且干燥方式的变更可能影响产品的生物利用度，难溶性固体口服制剂，根据现行技术要求，需进行生物等效性试验研究。

20.问：创新单抗产品的临床前安全性评价时，如全人源抗PD-L1单抗，已上市产品均最终采用食蟹猴作为其正式长毒实验的动物种属。  可否只选择食蟹猴一个相关种属进行临床前安全性评价？

解答：新单抗的临床前安全性评价需考虑动物种属选择问题，可选择相关动物种属开展临床前研究。若仅有一种时可选择一种动物种属开展后续长期的重复给药毒性试验，但建议在早期剂量探索毒性试验中包括第二种动物种属的毒性研究，以确定毒性，对脱靶毒性风险评价是有意义的。

21.问：注射剂一致性评价品种是否需要开展过敏、刺激、溶血试验？

解答：若处方工艺发生变更的需进行研究，如已有临床安全性数据的可不要求。

22.问：《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）中要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，提出贮存条件和有效期，并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较，仿制药的稳定性不得更差。但通常仿制企业买到参比制剂时已经过了半年多或一年，是否可以以生产日期为起始点进行参比制剂后续的稳定性研究？

解答：建议参照稳定性研究指导原则，对申报产品进行稳定性研究。  并未强制要求一定要与参比制剂进行稳定性对比研究。

23.问：生物等效性试验中，是否都必须进行餐前BE？

解答：根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。

24.问：某产品有两个规格，处方等比例。因大规格不良反应较大，FDA允许用小规格开展BE，免大规格的BE。如申请仿制此产品，可否小规格做BE同时免大规格的BE？

解答：根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》要求，若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。建议参照指南执行。

25.问：对于BCS分类不明确药物，如何申请豁免生物等效性试验？

解答：建议渗透性数据以人体数据为准，若原研说明书有相关数据，可以引用。人体数据不充分的情况下，体外渗透性数据可作为支持性数据。

26.问：对于拟申请豁免生物等效性试验的品种，注册申报时应提交哪些研究资料？

解答：应根据《人体生物等效性试验豁免指导原则》，证明这些品种的BCS分类。对于BCS1类的品种，应进行溶解度、溶出度和渗透性研究；对于BCS3类药物，除需进行溶解度、溶出度研究外，还应处方种类一致，各组成用量相似。申请人应根据品种特点和自身资料按要求申报。

27.问：2017年第100号公告《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告  》第八条规定：对上市前按照与原研药品质量和疗效一致性原则申报和审评的品种，申请人应评估是否满足现行一致性评价技术指导原则要求。经评估达到要求的，申请人可向国家食品药品监督管理总局提出免于参加一致性评价的申请，国家食品药品监督管理总局将按照现行一致性评价技术要求，对原注册申报资料审评，重点审核其真实性和完整性。符合该条的已上市注射剂，通过何种途径申报免于一致性评价？

解答：对于申请豁免进行质量和疗效一致性评价的，可按补充申请进行申报。

28.问：按照新注册分类申报的注册申请，获批后是否还需要再次申报一致性评价？

解答：对于新注册分类新药，本身具有安全性和有效性的证据，不需要进行一致性评价，上市后纳入《中国上市药品目录集》；对新注册分类仿制药，已按照与原研药质量和疗效一致性的原则受理和审评审批，不需要重复进行一致性评价，上市后纳入《中国上市药品目录集》。

29.问：不符合BE备案范围的已上市品种，申报一致性评价的途径？

解答：根据2015年第257号关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告，属于附件中第一条（二）项下的化学药，如拟开展一致性评价，应首先按照《药品注册管理办法》申报普通的补充申请，待批准后进行临床研究，完成临床研究后申报一致性评价。

30.问：对于化学药品糖衣片增加素片规格，是否按照增加规格申报

解答：此类变更，  建议按照变更处方工艺申报。

31.问：仿制药一致性评价选用参比制剂是否必须与国家总局推荐的参比制剂一致？

解答：仿制药一致性评价选用参比制剂不必与总局发布的参比制剂完全一致。申请人可按照总局《已发布参比制剂有关事宜说明》（2017年8月18日）选择视为等同产品作为参比制剂。申请人如按上述原则难以判断或不可视为等同，但有适宜的证据认为可视为等同的，可以公文形式向一致办提出困难和拟解决方式，提供详细的品种信息和相关资料，一致办将与企业就品种具体情况予以讨论。

32.问：已取得临床批件产品在进行BE前改变工艺，是否会影响临床批件的有效性？

解答：取得BE临床批件后，如发生工艺变更，若批件中没有特殊要求，仅开展BE研究一般不影响临床批件有效性。

33.问：关于药品仿制研究过程中，申请人买到参比制剂时其有效期已经过了一定时间，无法做到以生产日期为起始点进行参比制剂后续的稳定性研究？

解答：《总局关于发布化学药品新注册分类》要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，提出贮存条件和有效期，并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较，仿制药的稳定性不得更差。

34.问：在中国开展国际多中心临床试验可否采用境外上市药品作对照药物？

解答：对于境外上市药品，如中国境内已有或曾有同品种上市的，申请人可通过一次性进口的方式用于临床试验作为对照药物；其他情形，一般需按注册程序申报后方可用于临床试验。

35.问：生物类似药中国申请国际多中心临床，是否需要药品证书（CPP）？

解答：《关于调整进口药注册管理有关事项的决定  》规定，除预防用生物制品外，在中国进行国际多中心药物临床试验的，允许同步开展I期临床试验，取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已经进入II期或III期临床试验的要求。

36.问：关于临床试验批件转让后临床登记问题

解答：需由原临床批件持有者在平台进行预登记，预登记成功后，需进行变更申办者操作。详请参见临床试验登记平台“帮助与链接”页面的平台使用说明。

37.问：关于原研原料药难以获得，如何开展仿制原料药与原研原料药的对比研究

解答：原则上，原料药需与原研原料药进行质量对比研究。如原研原料药实在无法获得，可按ICH杂质研究指南进行全面的杂质研究，关联制剂可与原研制剂进行质量对比。

38.问：新药研发过程中存在杂质限度变化情况，如何进行非临床药理毒理桥接研究？

解答：人体试验中的杂质总量在动物试验结果中有相应数据支持。若需开展动物试验，参照ICH的Q3，通常为14-90天的重复给药毒性试验。

39.问：仿制药企业购买参比制剂后，参比制剂的生产商和持证商均发生了变化，是否需重新购买研究？

解答：从生命周期管理和风险控制的角度，申请人应对参比制剂的生产商和持证商变化后的情况进行研究和评估，根据评估结果判定是否需要重新购买参比制剂。

40.问：数字认证证书如何开通？开通后如何使用？

解答：请参照药审中心网站发布的相关通知办理，相关通知链接如下：

新版CDE网站《申请人之窗》频道将采用实名身份验证和CA单位数字证书认证安全机制（http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312712）     

关于新版CDE网站《申请人之窗》频道办理实名身份验证的通知（http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312720）     

关于“实名身份验证”基础上办理CA单位数字证书的通知（http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312721）

41.问：在生物等效性试验设计时，在同一个生物等效性试验方案中，空腹与餐后使用的参比制剂或受试制剂，能否不是同一批号的样品？

解答：在生物等效性试验设计时，同一个试验中如餐后或者空腹应采用同一批次药品进行试验。

42.问：CAR-T类产品已有临床试验数据是否可以免除非临床试验？

解答：非临床研究评价的目的是为了评估并管控拟定临床方案的风险以保障受试者安全，如果已有临床数据经过评估后可保证临床受试者安全性，CAR-T产品IND期间的非临床研究可以本着具体品种具体分析的原则免除不必要的动物试验。

43.问：化学药生物等效性试验备案资料中稳定性研究的要求

解答：按照BE备案的相关规定：应提供三批中试以上规模自制样品的稳定性研究数据，试验样品包括但不仅限于中试放大批以及生物等效性试验批样品。应提供至少三个月加速与长期留样研究数据。在生物等效性试验期间继续进行以上样品进行加速与长期留样稳定性研究。

44.问：在生物等效性试验设计时，对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，该如何操作？

解答：可以参照美国FDA相关指南中推荐的参比制剂校正的平均生物等效性(reference-scaled average bioequivalence，RSABE)统计方法设计试验，但是在采用RSABE法前需结合既往研究或文献报道，分析造成药物制剂高变异特征的原因，论证和评估采用RSABE法进行生物等效性研究的适用性。并在临床试验方案及统计学计划书中明确说明所使用的统计方法。

45.问：关于尚未公布参比制剂的品种，企业申请备案后国家公布参比制剂的有关事宜

解答：对于尚未公布参比制剂的品种，药审中心将根据100号公告的参比制剂遴选原则，根据企业备案情况，定期组织专家讨论，同时结合同品种新仿制药的审评，定期公布参比制剂。

46.问：对于CFDA公布的289基药目录中可豁免或者简化人体生物等效性试验(BE）品种名单（征求意见稿）中提出可以“采用药学一致性评价方法，BE豁免”情形：1、已经明确用药学一致性评价的方法，那是否还需要按照《人体生物等效性研究豁免指导原则》的要求提交高溶解性数据和高渗透性数据？2、如果需要提交高渗透性研究资料，那么，人体药代动力学研究是否必须提交？使用原研说明书中的药代研究数据是否可以？3、是否必须提供辅料对吸收的影响？

解答：1.对于按照BCS1类申请豁免的品种，需要按照《人体生物等效性试验豁免指导原则》，提交溶解性和渗透性资料；2.人体药代动力学研究是证明高渗透性最直观有效的方法，原研说明书的人体药代数据可作为药物渗透性的依据之一，当人体药代动力学数据不充分时，体外渗透性试验如Caco-2试验数据也可作为支持性证据。必要时，还应提供额外的文献资料进行佐证。3.按照BCS1类申请豁免的品种，当辅料种类和用量与参比制剂不一致时，需提供数据证明辅料对吸收产生的影响。

47.问：国外上市国内未上市药品用于临床试验的要求与程序是什么？

解答：根据2016年《关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》规定，对于境外上市但境内未上市的药品，如拟用于临床试验可以申请一次性进口，进口后检验合格方可用于临床试验。生物制品临床比对研究用的参照药，应在我国批准注册，按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。

48.问：进口药品再注册，可以同时合并申请变更持证商和生产厂地址吗？

解答：根据《关于进口药品再注册有关事项的公告》（国食药监注[2009]18号）要求，“进口药品再注册不应同时申报改换产地、增加药品规格的补充申请，改换产地、增加药品规格必须按照补充申请的程序单独申报。”

49.问：制剂所用原料药质量标准变更怎么申报？

解答：原料药应按照2017年146号公告要求进行登记，制剂应充分评估原料药变更对制剂的影响，按《药品注册管理办法》附件4要求申报补充申请。

50.问：法国药品和保健产品安全局（ANSM）网站电子版的GMP证书能否认可？

解答：现阶段，认可法国药品和保健产品安全局（ANSM）出具的电子版GMP证

51.问：进口药品申报时，以美国FDA出具的药品GMP核查信作为药品生产企业符合药品生产质量管理规范证明文件的具体要求是什么？

解答：进口药品受理时，认可境外监管机构GMP核查信递交形式，药品生产企业相关信息应与所申报信息一致，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证。

52.问：生物制品从国外原研药厂技术转移到国内是否还需要重新做非临床试验？

解答：对于生物制品的变更，申请人应从技术层面给予充分的评估和验证，可比性研究是生物制品变更评价的基础和成功的关键。目的在于通过收集相关技术资料对比分析确认变更有没有对生物制品的质量、安全性和有效性产生不利影响。  如果变更前后的产品的生产工艺、质量特性分析和稳定性研究足以证明可比性，则无需对变更后产品实施非临床或临床研究。  当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。  证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。

53.问：BE试验用样品生产时，企业是否必须已取得该生产线的GMP证书？药品生产许可证是否必须已包含相应品种？

解答：根据当前法规和技术指南要求，BE试验用样品应在该制剂的实际生产线或符合GMP要求的中试及以上规模车间生产，试验制剂的制备规模应达到中试以上，采用的处方工艺应与大生产一致，制备过程应严格执行GMP要求。

54.问：栓剂品种是否每个包装盒内的单独剂量的栓剂都要求打上批号?

解答：目前法规对此没有明确规定，但从管理使用和风险控制等角度，建议将批号标识在各级包装单元上，包括最小包装单元。

55.问：关于进口注册中允许药品上市销售证明文件的具体要求

解答：根据《药品注册管理办法》（局令第28号）以及《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年  第80号）要求，“未在生产国家或者地区获准上市销售的，可以提供持证商总部所在国或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。”

56.问：关于放射性药品立项的法规要求

解答：依据《国务院关于第四批取消和调整行政审批项目的决定》国发[2007]33号附件1第92项，已取消放射性药品研制立项。

57.问：关于非临床试验委托研究的要求

解答：按照《药品注册管理办法》（局令第28号）第二十四条规定，申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明。因此申请表中应当填写全部的委托研究机构。具体申报资料要求，按照《总局关于发布药品注册受理审查指南（试行）的通告》（2017年第194号）附件中相应内容执行。

58.问：关于进口产品多个包装厂的申报

解答：申请人可在申请表中机构3（进口药品国外包装厂）一栏可填写多个包装厂名称和地址，各包装厂中间用分号间隔以示区别。

59.问：关于临床试验登记与信息公示的要求

解答：凡在我国进行的临床试验（含生物等效性试验、药代动力学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应登陆信息平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。已开展临床试验的申请，提出后续注册申请时应同时提交按照《关于药物临床试验信息平台的公告》（第28号）要求已进行临床试验登记与信息公示的相关材料。符合257号公告的生物等效性试验，应按照要求在相应平台进行备案。