国自然专家 | 细胞衰老（公认热点），多篇文献阐述其在不同疾病的研究

生物科研实验室

衰老细胞曾经一度被认为是“僵尸细胞”：不会增殖也不会死亡，它们只是停留在组织中，通过代谢从微环境中吸收营养物、输送废弃物；

但近些年的研究发现，衰老细胞其实非常活跃而且很“聪明”：它能够通过自我调整来“逃避追踪”，使用特定的蛋白来灭活免疫细胞，从而逃脱免疫系统监控。

在1997年Serrano等人发现了衰老是一种肿瘤的抑制程序，自此打开了关于肿瘤中细胞衰老研究的新世界！

肿瘤细胞衰老研究方向

目前关于肿瘤中细胞衰老的作用，有2个主流方向：

1、衰老细胞可以将营养物质吸收到肿瘤中来支持肿瘤生长；

2、通过细胞立刻进入衰老状态，不再分裂，能够有效的抑制肿瘤发展。

所以在某种意义上：肿瘤中细胞的衰老是一把双刃剑

这篇发表在Annu. Rev. Cancer Biol（IF 5.413）上的综述，研究者对其“双刃剑”特性进行了全面系统的介绍，主要从以下4个方面展开：

01、衰老作为一种肿瘤抑制程序的发现

01
4个关键时间节点

1961年Hayflick和Moorhead在连续传代培养人类成纤维细胞后首次报道了细胞衰老：细胞分裂最终停滞，反应了生物体衰老；

1989年Wright等人的研究提示细胞衰老潜在的分子机制：DNA肿瘤病毒可以延长正常人类成纤维细胞的培养寿命；

1997年Serrano等人验证了衰老是一种肿瘤抑制程序；

2008年，Campisi团队首次报告了SASP，同年，Gil和Peeper实验室对其进行了表征。

而后的研究基本上都是在这些基础上更加深入的展开。

02  9个衰老标志

该综述从机制层面提出了细胞衰老的9大共性标志：

细胞衰老标志

① 稳定的细胞周期停滞；

② 染色质和基因表达的显著变化；

③ 独特的形态学特征；

④ 衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）的积累；

⑤ 核完整性受损；

⑥ 代谢重组编程；

⑦促有丝分裂不敏感性；

⑧ 凋亡抗性；

⑨SASP的激活

综述提出：用于诊断衰老细胞的标志物并不是衰老状态的严格唯一标志物；事实上确实如此，从2013年到2023年，10年时间，衰老的标志物也发生了变化，从9个变成了12个，分类上更加精细，关于衰老机制及其对肿瘤影响的研究也越来越深入：
02、衰老相关分泌程序（SASP）在癌症中的利弊

01衰老和SASP机制

常见的癌症治疗包括化学疗法、放射疗法和靶向疗法，主要通过诱导DNA损伤或抑制细胞周期激酶抑制剂来诱导衰老。

这些作用反过来调节p53和pRb程序，以协调细胞周期停滞和表观遗传重塑，从而激活SASP。
核膜完整性的丧失（衰老的标志）也可能导至cGAS感知的细胞质DNA激活STING信号传导，从而诱导NF-κB和干扰素相关基因。

SASP刺激组织重塑，招募免疫细胞，并改变免疫细胞状态；SASP还可能改变衰老细胞接收环境信号的能力，从而影响其最终状态和命运。

02SASP重塑是解决衰老在促癌-抑癌之间偏向性的关键点

衰老细胞的外源性活动与衰老相关分泌表型（SASP）的激活广泛相关：SASP有利于组织的正常发育、组织修复和免疫细胞的招募，但其持续存在可能会产生慢性炎症，并导至与衰老相关的疾病，甚至会引发癌症。
在已经产生肿瘤的组织中：SASP可以刺激针对肿瘤的免疫应答，激活肿瘤免疫排斥反应或对免疫检查点阻断的敏感性增加；

相反，在正常组织中：SASP会在促进细胞发生恶性转化、肿瘤细胞侵袭和转移过程中起主导作用；

因为衰老是一个长期的进行性过程，早期衰老细胞反应有利于T细胞募集和肿瘤细胞清除，但进展到后期会获得免疫抑制特性，在肿瘤治疗时需要考虑不同的切入时间点。

03、开发中的利用细胞衰老治疗疾病的策略

01senolytics：选择性地杀死衰老细胞

目前使用的大多数senolytics是重组的癌症药物，包括组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂（帕比司他和丙戊酸），酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼），PI3 K/AKT/mTOR抑制剂（槲皮素和非瑟酮）和BCL-XL或BCL 2抑制剂；在癌症治疗中senolytics策略一般是将一种诱导衰老的药物和另一种诱导衰老的药物结合在一起，以诱导合成致命性。

02senomorphics：抑制SASP产生和分泌，同时保持细胞存活

减少SASP对于防止衰老扩散到近细胞或组织至关重要。Senomorphic疗法通过调节涉及mTOR、p38MAPK、NF-κB、JAK / STAT、ROCK、糖皮质激素受体和中和抗体的各种生化途径，干扰衰老细胞的促炎性质并使衰老微环境中的SASP过程正常化。

与senomorphics疗法相比，senolytics疗法更具普遍性，优势更明显。但senomorphics可能比senolytics更安全，因为它会保持衰老和其他正常细胞的完整。

03组合拳疗法

组合拳式或分步式（one-twopunch）策略是一种先诱导肿瘤细胞衰老，然后清除衰老细胞的连续治疗方式；

即先利用衰老诱导的有益效果，同时消除与延迟衰老细胞相关的不利因素；这种方法还可以减少治疗诱导的衰老对正常组织的有害影响。


此外，由于衰老诱导需要时间，衰老诱导剂和衰老清除剂的给药可以在时间上分开，从而降低了联合毒性的可能性。


临床前数据表明，这种组合策略可能是有效的。例如，衰老清除HDAC抑制剂帕比司他和丙戊酸可与化疗协同作用，消除治疗期间积累的耐化疗衰老肿瘤细胞，延迟复发，减少转移并提高生存率。

事实上，关于衰老疗法的临床应用大多集中在非肿瘤疾病上，关于抗衰老药物治疗癌症的试验还很少，研究设计并不是很完善，目前已知的是通过结合衰老诱导剂和衰老溶解剂，特别是免疫疗法来验证其对肿瘤的作用，通过在化疗或放疗中增加免疫检查点封锁，已经有多项试验取得了有益的结果。


04、目前存在的挑战和对未来的展望

我们对正常细胞的衰老机制了解很多，但对癌症相关突变对各种衰老诱导剂，以及诱导癌细胞特定衰老状态能力的影响仍然知之甚少。对衰老状态的异质性的认识还不充分，不同的机制可能影响诱导或消除衰老细胞的策略。

诱导细胞衰老也代表了肿瘤免疫学的一种新策略，具有巨大的治疗潜力。对衰老状态的系统研究将有助于利用衰老生物学来改善患者的预后。