英国监管机构批准了全球第一款CRISPR基因编辑疗法，基因编辑赛道下一程是如何？

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]全球首个！英国药品监管机构（MHRA）批准了全球第一款CRISPR基因编辑疗法。这一里程碑式的决定，标志着生物技术迈向又一个巅峰。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]这款CRISPR疗法，名为Casgevy，临床适应症为镰刀状细胞病和β-地中海贫血。镰刀状细胞病也被称为镰刀状细胞贫血，可以引起疼痛，β-地中海贫血患者可能需要定期输血。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]英国牛津大学遗传学家Kay Davies评论说：“这是一个里程碑意义的批准，为CRISPR疗法的进一步应用打开了大门，许多遗传疾病有了潜在的治愈案。”

1、支持上市批准的研究有哪些？MHRA的批准基于该疗法临床试验的结果。镰刀状细胞病入组了45名受试者，其中29人的中期分析结果显示：Casgevy治疗后，有28人至少在治疗后一年内完全摆脱了痛苦的严重发作。对于重型β-地中海贫血的临床试验，有54名参与者接受了Casgevy治疗，其中42名患者的中期评估结果显示，在治疗后至少一年的时间里，有39名参与者中不需要红细胞输血，剩下的三人需要的输血量减少了70%以上。2、Casgevy如何工作？

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]Casgevy依赖于基因编辑工具CRISPR，其开发者于2020年获得了诺贝尔化学奖。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]镰刀细胞贫血和β地中海贫血是由编码血红蛋白的基因序列错误引起的。在镰刀细胞贫血中，异常的血红蛋白使血细胞变形并黏稠，导至形成可以堵塞血管的凝块。这些凝块会减少组织的氧气供应，引起严重疼痛。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]β地中海贫血是由血红蛋白基因突变导至的红细胞中氧气含量不足或缺失，红细胞数量较低，症状包括疲劳、呼吸急促和心跳不规律。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]医生从患有这两种疾病的患者骨髓中提取造血干细胞，并使用CRISPR编码血红蛋白的基因来施用Casgevy。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]Casgevy包括一个RNA分子，用于指导酶到达DNA的正确区域，以及Cas9的酶，用于切割DNA。一旦Cas9酶到达Casgevy所针对的BCL11A基因，它会切割DNA的两条链。BCL11A会阻止血红蛋白的形成，通过破坏BCL11A基因，Casgevy可以起到促进血红蛋白的产生作用，从而在患有镰刀细胞贫血或β地中海贫血的患者中起到治愈作用。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在基因编辑的细胞回输前，患者必须接受桥接治疗，为骨髓接受编辑后的细胞做准备。Casgevy治疗后，干细胞将产生具有制造血红蛋白能力的红细胞，从而通过增加氧气供应缓解局部组织症状。“患者可能需要在医院中至少住上一个月，同时接受治疗的细胞在骨髓中生根并开始制造稳定形式的血红蛋白的红细胞，”MHRA在新闻稿中表示。

3、Casgevy安全吗？
临床试验受试者的不良反应包括：恶心、疲劳、发热和增加感染风险等，但并未发现明显的不良反应。MHRA和制造商正在持续监测该技术的安全性，并将发布进一步结果。担忧之一是CRISPR可能会造成意外的基因编辑，且副作用未知。帝国学院遗传学家大卫·鲁埃达表示：“众所周知，CRISPR可能产生意外修饰，其后果未知。在得出结论前，分析这些细胞的全基因组测序数据至关重要。尽管如此，这一公告让我感到谨慎乐观。"4、其他国家会批准这个疗法吗？FDA正在考虑批准Casgevy（通用名exa-cel）治疗镰状细胞贫血；FDA细胞、组织和基因治疗咨询委员会中就讨论该疗法，并获得了积极的反馈。EMA对该疗法也在审查中。

引言：From lab bench to the clinic，11月1日，FDA细胞、组织和基因治疗咨询委员会一致认为，Vertex Pharmaceuticals已经充分证明其研究性镰状细胞病基因编辑细胞疗法exagamglogene autotemcel (exa-cel)的安全性。在长达7个多小时的专题讨论会上，专家组将焦点放在了Vertex和CRISPR是否对exa-cel的潜在脱靶效应进行了彻底的分析上，而并未过多关注exa-cel的功效，也没有权衡其收益与风险。

目前，这种疗法仍是拥有发达医疗保健系统的发达国家的“奢侈品”。伦敦大学遗传学家Simon Waddington认为：“这种治疗可能不好扩大到低收入和中等收入国家，因为它需要获得患者的造血干细胞，并将基因编辑器送到这些干细胞，然后重新注射这些细胞。”他说：“这不是一种'现成'的药物，不可以简单地注射或口服给药。”5、这要花多少钱？即使在它获得批准的地方，Casgevy的高成本也可能限制受益人群。Davies说：“挑战在于，这些疗法将非常昂贵，因此在全球范围内使这些疗法更容易获得很难。”该治疗尚未在英国定价，但根据其他基因疗法的定价，预估每位患者可能花费约200万美元。Vertex发言人告诉《自然》杂志：“我们目前尚未确定英国的标价，并专注于与卫生当局合作，尽快确保符合条件的患者的报销。”在12月8日，美国食品药品监督管理局批准了CRISPR-Cas 9治疗镰状细胞病（SCD）的疗法，这种疗法可以用于治疗伴有复发性血管闭塞危象（VOC）的病例。这是在世界上首次批准CRISPR-Cas9基因组编辑疗法不到一个月后，英国监管机构于2023年11月16日批准了这种疗法。研究人员希望这次能在美国赢得重要的授权，因为FDA是著名的严格监管机构，而美国又是全球利润丰厚的医疗保健市场。尽管这些疗法很复杂，但它们只是开始，正如马萨诸塞州剑桥一家正在开发基因组编辑疗法的公司Prime Medicine首席执行官Keith Gottesdiener所说。他说：“我们倾向于称这些为第一代基因组编辑，他们可以做一些了不起的事情，但他们能做的却相当有限。”然而，现在有一批新的基于CRISPR的系统克服了这些限制，这些系统以比初代基因组编辑器更高的精度和多功能性编辑DNA。他们可以做出初始工具无法做到的改变，例如“switching on genes”。荷兰鲁汶天主教大学呼吸疾病和胸外科实验室的肺病专家Marianne Carlon说：经典CRISPR-Cas9的监管批准为下一代基因组编辑技术“奠定了基础”。
那么，下一代的CRISPR技术到底有哪些呢？1、Base editing——碱基编辑 ：改变某些DNA序列 但不能将DNA序列插入基因组基因组编辑提供了纠正导至影响肺部和消化系统的囊性纤维化的突变的机会，但经典的CRISPR-Cas9方法对此无效。Carlon正在探索使用碱基编辑方法治疗囊性纤维化，该方法改变单个DNA字母或碱基，例如将A转换为G，或将C转换为T。基础编辑通常不会在该位置切割两股DNA链，而是使用Cas9酶将其他酶引导到所需部位进行工作。在过去的七年里，研究人员已经开发出了减少不需要的DNA变化数量并缩小其组件大小的基础编辑疗法，以便更容易地传递到细胞中。基础编辑疗法已经在早期临床试验中使用，包括治疗高胆固醇和白血病。但是这种技术的精确性是以不灵活性为代价的，它只能用于改变某些DNA序列，而不能将DNA块插入基因组。
2、Prime editing——可以改变单个DNA碱基，同时可以插入或删除一小段DNAPrime editing是2019年出现的有望克服Base editing限制的CRISPR系统。它可以改变单个DNA碱基，也可以插入或删除一小段DNA，比Base editing更灵活，但使用上更具挑战性。自2019年以来，研究人员已设计出更高效的Prime editing酶，并增强了其他功能以阻止细胞自然修复机制的干预和引入错误。明年将启动针对遗传疾病的临床试验，同时研究人员正在设计将更大DNA片段插入基因组的方法，为取代整个基因打开了大门，从而更容易开发治疗遗传疾病的方法。
3、Epigenome editing——表观基因组编辑除了改变基因本身的序列外，CRISPR系统还可以通过改变“表观基因组”来改变基因的表达方式，包括对DNA进行一系列可能影响基因活性的化学修饰。Tune的科学家在5月数据显示，他们能在不改变DNA碱基的情况下关闭非人类灵长类动物中的PCSK9基因，该基因可调节胆固醇。他们使用添加甲基化学标签的方法附着在DNA上，调节基因活性。影响至少持续11个月，表观基因组编辑效果持久，优于基于RNA的药物，因需定期给药。这种治疗不涉及改变DNA，减轻了监管机构对CRISPR-Cas9治疗的安全担忧。斯坦福大学合成生物学家Qi认为，这一发现有助于改善对表基因组的理解，进而推进治疗和解决其他形式的CRISPR编辑无法解决的疾病。例如，Tune希望利用表观基因组编辑治疗乙肝病毒感染，通过沉默病毒DNA。虽然这些应用与首个获批的CRISPR药物中的CRISPR-Cas9编辑有所不同，但监管机构的批准将有利于将CRISPR-based编辑确立为可行治疗方式。Qi表示，这将会增强人们对表观基因组编辑的兴趣。