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神经退行性疾病（Neurodegenerative disease）是神经元结构或功能逐渐丧失甚至死亡而导至认知或功能障碍的一类疾病。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD），以及因“冰桶挑战”而被大家熟知的肌萎缩性侧束硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）等，都属于神经退行性疾病。探索神经退行性疾病的关键指标，有望改善临床检查和诊断、治疗的现状。

一、阿尔茨海默病的关键指标

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Amyloid beta

Amyloid beta (Aβ,β-Amyloid, β-淀粉样蛋白) 是由β淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）通过蛋白酶解途径裂解成长度为39-43个氨基酸的片段，均由APP被β-分泌酶和γ-分泌酶连续酶解产生的。APP基因的突变会导至阿尔茨海默病。

尽管 γ-分泌酶裂解的变异性导至 Aβ 肽的大小不同，但Aβ40和Aβ42的数量最多，而Aβ42的神经毒性更大。Aβ40 和 Aβ42的形成会抑制离子通道，阻碍钙平衡及损害神经元能量代谢，最终导至神经元细胞死亡。

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PS1/PS2

早老蛋白-1（Presenilin-1，PS1）是内质网和高尔基体上的大分子蛋白。是跨膜蛋白，可在细胞中与APP形成复合物，参与APP 的转运及合成后加工。人野生型早老蛋白-1 ,2 有抗凋亡作用，而突变型的早老蛋白-1 易被半胱天冬酶(caspases) 裂解，且可使神经元中Aβ（β-淀粉样蛋白）增多 ，与阿尔茨海默病的发病密切相关。

早老蛋白-2（Presenilin-2，PS2）与早老蛋白1高度同源。突变可导至阿尔茨海默病，在少数家系被发现。

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Tau

Tau蛋白是稳定微管的蛋白质。大量存在于中枢神经系统的神经元中。

当体内GSK-3β和CDK5等激酶对Tau蛋白过度磷酸化后，Tau蛋白将从微管上分离，从而使微管失去稳定性并导至神经元细胞凋亡，Tau蛋白是阿尔茨海默病的关键指标之一。

Tau蛋白的过度磷酸化还会造成神经纤维缠结，神经纤维缠结是阿尔茨海默病的特征之一。

二、帕金森病的关键指标

帕金森病（PD）又称麻痹性震颤，是全球第二大常见的神经退行性疾病，临床以静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势形态异常为主要特征。

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α-synuclein(Alpha-synuclein)

α-synuclein(α-突触核蛋白)在脑细胞中表达较高，其主要位于突触前端，研究表明 α-synuclein 基因突变与帕金森病有关 。

当基因突变或环境因素引发α-synuclein发生错误折叠时，会导至α-synuclein的聚集，形成路易小体(Lewy Body)，它们会改变多巴胺信号转导，最终导至神经元功能紊乱和细胞死亡。

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Parkin

Parkin是由PRKN基因编码的蛋白。Parkin蛋白分子量是52kD，由465个氨基酸构成，该蛋白是一种E3泛素连接酶，在泛素-蛋白水解酶复合体通路(ubiquitin proteasome pathway,UPP)中发挥重要作用。研究发现，Parkin 基因突变会导至常染色体隐性遗传性少年型帕金森病(AR-JP)。

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PARK7/DJ1

DJ－1由PARK7基因编码，属于肽酶C56蛋白质家族的成员之一。DJ－1可作为雄激素受体介导转录调节子，也可作为一种氧化应激传感器和氧化还原敏感分子伴侣，具有保护神经细胞免受氧化应激损伤和抵抗细胞死亡的作用。该基因的缺陷会导至常染色体隐性遗传早发性帕金森病的发生。

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PGP9.5/UCHL1

PGP9.5，也被称为泛素羧基末端水解酶L1(UCHL1)，是一种被认为能从底物中去除泛素的蛋白酶，属于泛素C末端水解酶(UCHs)家族。PGP9.5 的突变和活性降低与帕金森病等神经退行性疾病有关。