文献分享 | 脑胶质瘤治疗领域的新技术

生物科研实验室

河南省脑靶向生物纳米药物重点实验室围绕国家“脑科学与类脑研究”重大科技项目研究方向，聚焦复杂脑部疾病的诊疗研究。其中，脑胶质瘤（GBM）是中枢神经系统最常见的脑肿瘤，其发生率和死亡率较高，临床上至今仍缺乏安全、有效的治疗方法。如今，河南在脑胶质瘤的研究成果中，举得了一系列的进展，并成功在ACS Applied Materials & Interfaces（IF=9.5）、Biomaterials（IF=14）、Advanced Functional Materials（IF=19）、Journal of Controlled Release（IF=10.8）等国际顶刊中发表重要成果。

（1）Biomimetic Dp44mT-nanoparticles selectively induce apoptosis in Cu-loaded glioblastoma resulting in potent growth inhibition

研究概要：

螯合剂选择性靶向癌细胞中升高的铜(Cu)诱导肿瘤毒性活性氧(ROS)可能是治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)的一种有前途的方法。此前，Cu螯合剂二-2-吡啶基酮-4,4-二甲基-3-硫代氨基脲(Dp44mT)因其通过形成高度氧化还原活性的Cu-Dp44mT络合物介导的有效抗肿瘤活性而引起了人们的广泛关注。然而，由于在小鼠癌症模型中毒性的发展反映出较差的选择性，其翻译潜力受到限制。在这里，我们克服了Dp44mT的局限性，将其纳入了针对GBM治疗优化的新型仿生纳米颗粒(NPs)中。增强选择性的仿生设计元素包括血管肽-2功能化的红细胞膜(Ang-M)伪装NPs载体。将Dp44mT与可瞬间打开血脑屏障(BBB)的腺苷子(regg)共负载，产生了仿生的Ang-MNPs@(Dp44mT/ regg) NPs，其主动靶向并穿越血脑屏障，将Dp44mT特异性地递送到GBM细胞。为了进一步提高选择性，我们创新性地在GBM肿瘤中预先加载Cu。U87MG-Luc荷瘤小鼠口服二乙酰-双(4-甲基硫代氨基脲)-铜(Cu(II)-ATSM)，可显著提高GBM肿瘤中Cu水平。随后用Ang-MNPs@(Dp44mT/Reg)治疗富cu的原位U87MG-Luc GBM小鼠，可显著阻止原位GBM的生长，并最大限度地延长中位生存时间。这些结果强调了血管肽-2功能化和肿瘤cu负载的重要性，这些都需要更大的选择性细胞毒性。以Ang-MNPs@(Dp44mT/Reg)为靶点的NPs也下调抗凋亡的Bcl-2，但上调促凋亡的Bax和cleaved-caspase-3，表明凋亡通路参与了GBM的抑制。值得注意的是，Ang-MNPs@(Dp44mT/Reg)在小鼠中显示出可忽略不计的全身药物毒性，进一步表明其可用于其他中枢神经系统疾病的治疗潜力。

（2）Arsenic Prodrug-Mediated Tumor Microenvironment Modulation Platform for Synergetic Glioblastoma Therapy

研究概要：

我们提出了一种新的共价偶联策略，通过砷-硼酸络合物形成砷基治疗。硼酸在银(AgL)上修饰，在碱性条件下捕获AsV，称为砷酸盐等离子体络合物(APC)，具有明显的拉曼响应。APC可以在溶酶体酸性pH下精确释放捕获的AsV，特异性靶向TME，以启动GSH消耗和活性氧生成等多模式治疗效果。此外，GSH激活导至AsV亚转化为AsIII，进一步促进谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和超氧化物歧化酶的抑制，而内源性H2O2氧化生成高毒性Ag离子引发的银核肿瘤选择性蚀蚀产生并供应O2，有助于缓解缺氧。体外和体内数据都证实了基于apc的化疗为基于硼酸盐亲和力的高效纳米药物砷化疗铺平了道路，用于GBM肿瘤的按需部位特异性癌症联合治疗。

总结：该成果揭示了一种银纳米粒子及表面螯合的砷V组成的砷基纳米药物。其具有GSH应激释放及内涵体逃逸特性，能够通过抑制肿瘤细胞内的GPx及SOD，实现LC3自噬介导的细胞凋亡，进而有效抑制肿瘤细胞增殖。