一文带你读懂肿瘤转移！

生物科研实验室

肿瘤转移

肿瘤转移是肿瘤恶性化发展的重要环节，也是肿瘤治疗失败的主要原因。目前有关肿瘤转移的成因说法繁多，相关的治疗手段也非常有限，因此寻找肿瘤转移的原因发现新靶点尤为迫切。

2023年4月13日，美国斯隆凯特琳癌症研究所 Karuna Ganesh教授为通讯作者，在顶尖期刊《Cell》（IF值为66.85分）上发表题为“Metastasis”的综述性文章，详尽总结了肿瘤转移研究的最新进展。下面笔者将这篇综述全文编译如下，供有兴趣的同学参考。

大多数与肿瘤相关的死亡，是由肿瘤转移引起的。转移的概念，随着相关研究的进展，不断发展、具有异质性、且涉及全身各系统。对于如何有效治疗肿瘤转移的新研究，仍在不断涌现。肿瘤转移具有一系列特征，这些特征可以促进肿瘤细胞在体内的播散、激活和休眠的动态平衡，以及促进瘤细胞定植于远处器官。上述过程的发生，是由转移瘤细胞的克隆选择、动态转变，以及选择免疫环境的能力所驱动的。在这篇综述文章里，作者回顾了转移的主要过程和最新研究进展，并着重强调了为转移性癌症开发更有效疗法的新兴策略。

转移，即癌细胞在远离其起源部位的器官中生长，是癌症的最终，且最致命的表现。绝大多数癌症患者死于转移性疾病，而不是原发性肿瘤。转移包括一系列过程，包括来自原发性肿瘤的细胞逐渐获得更强的侵袭力；通过血液、淋巴管或通过邻近结构的直接浸润种植；定植于远处器官，最终在远处器官中增殖。在上述过程中，肿瘤细胞具有不同表型，并在肿瘤微环境中，与其周围免疫细胞和基质细胞相互作用，以支持瘤细胞生长，并帮助瘤细胞逃避免疫系统的监视。原发性肿瘤通常可以通过手术和放疗等局部疗法治愈，转移性癌是一种影响多个器官的全身性疾病，它不仅可以通过直接定植器官并损害其功能，而且还可以通过改变分泌蛋白组构成及其代谢，最终导至患者死亡。对全身治疗的反应，在同一患者的原发性和转移性疾病中，可能具有截然不同的结果。由于转移性肿瘤对现有治疗方法耐受，临床上的转移性疾病，在很大程度上无法治愈。

下一代测序方法形式的技术进步，已经极大促进了基础癌症科学和临床肿瘤学的发展。通过上述技术，研究者已经积累了大量的表征疾病特异性表达模式，包括肿瘤微环境的肿瘤基因组数据，研究者通过对循环肿瘤 DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）进行检测，来追踪疾病进展和对疗法的耐药模式，并阐明了原发性和转移性肿瘤的的异质性和克隆性。总之，这些研究成果，促成了新生物标志物和药物靶标的发展，并迅速推进了研究者对转移瘤细胞如何适应宿主环境，以确保其生存的机制研究。

转移可分为三个阶段：播散、休眠和定植。在此期间，癌细胞经历一系列步骤侵入组织、在运输中存活，并定植于远处器官，这一过程统称为转移级联反应。在传播过程中，携带致癌驱动突变的肿瘤细胞，破坏基底膜侵入更深的组织层，从而在没有特异性生长因子的情况下生存。随后是瘤细胞内渗到近端血管或淋巴管中，并通过跨内皮迁移、毛细血管破裂、沿神经元迁移或直接局部扩散到邻近空间（如腹膜腔或胸膜腔），外渗到远处器官。在肿瘤细胞的循环中，CTCs 由于物理、氧化还原和免疫应激源而遭受广泛的损耗，这在小鼠模型中得到证实，从而导至原发肿瘤切除后血液中的 CTCs 数量大幅减少。CTC 作为单细胞，在富含干细胞样癌细胞的微团簇中循环，包被有血小板、中性粒细胞或肿瘤来源的基质细胞，这可以保护它们免受免疫监视，并赋予 CTC 的转移潜能。到达远处器官后，种植性肿瘤细胞（DTC）处于氧化应激状态，缺乏支持性生长因子或营养素，巨噬细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和浸润性 T 细胞的免疫监视减弱。在上述状态下，幸存的 DTC 可以进入休眠期，在此期间，DTC要么细胞周期停滞，要么进入动态平衡。DTC的增殖爆发，可以被免疫消除，还可以被肿瘤微环境（TME）对增殖性克隆的遏制所抵消，在上述机制的作用下，DTC几乎没有净转移生长。种植和休眠在临床对应微转移性疾病，因为临床影像无法检测到 DTC，且患者不知道转移的发生。临床上明显的转移，来自成功发育的转移起始细胞（MIC），这些细胞已经适应TME，最终通过再生、血管生成和免疫抑制，来实现肿瘤生长和器官定植。转移级联，代表了微环境重编程，以及瘤细胞能够承受选择性微环境压力的癌细胞亚群。上述机制导至肿瘤不受限制地生长，从而导至器官功能障碍、全身机体功能崩溃，并最终导至患者死亡。这种连续的变化包括多个步骤，可以理解为转移的基础。

转移包括三个阶段：传播、休眠和定植，这三个阶段可以共存，并在时间轴上重叠。MIC 起源于原发性肿瘤，并获得了侵袭性迁移的能力，然后作为 CTC，通过血液或淋巴管传播。大多数 CTC 因物理、生化和免疫应激源而被清除。CTCs 被困在远处器官的毛细血管床中，作为 DTCs 外渗，并迁移到器官实质中，以播种转移。DTC 在器官特异性血管周围播种。大多数MIC被特定生态位或系统免疫防御清除，很少有 MIC 存活下来，存活的MIC可逆生长停滞和免疫逃避，获得器官特异性生长适应，并选择其 TME 来逃避免疫监视。

经历转移级联的瘤细胞，具有很多特征。其中一些特征，源自于原发性肿瘤，是激活致癌基因和抑癌基因突变的结果，从而使转移瘤细胞具有不受控制的生存和增殖、自我更新、迁移和侵袭的特点。但即使具有这些特征，绝大多数离开原发肿瘤的瘤细胞，也无法存活并形成远处转移。因此，转移是肿瘤细胞进化过程的瓶颈。转移特异性的出现，要么从原发性癌细胞群中中选择特异的克隆细胞，要么具备非遗传动态适应性，使原发性肿瘤细胞适应不同转移阶段的需求。

转移的原理

MIC 获得功能性能力，使它们能够在恶劣环境中传播、定殖，并在多种应激条件下存活，这里总结为转移的原理。